仿制药生物等效性试验指导原则

】，选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在24小时内平均溶出率均达不到85％时，则选择取溶出速率最快的介质。指一分钟上下往返次数。4．溶出曲线相似性与同等性的判定对于所有溶出度试验，只要满足于下列1)中的任何一个评判标准，即可判定都被认为两者的溶出曲线具有是“相似性”的；但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达80％以上。对于所有溶出度试验，只要满足于下列2)中的任何一个评判标准，即可判定都被认为两者的溶出曲线是具有“同等性”的。另，如采用f2因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件-1(2)。但应需注意的是：通过本试验证明溶出曲线“相似”或是“同等”，并不意味着两者间就生物等效【注解NOTEREF_Ref202411908\h17】。【注解】仿制制剂的溶出曲线如与原研制剂具有相似性或同等性、将极大地促进BE试验的成功率。这正是日本在此指导原则中引入溶出度试验、并极为重视溶出度试验的目的与宗旨所在！1）相似性a.参比制剂在规定的时间内平均溶出率达80%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为30％、50％和80％三个时间点，两者试验制剂与参比制剂平均溶出率的差均在±15%范围内；或是f2因子大于42。b.参比制剂在规定时间内平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达到80%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差均在±12%范围内；或是f2因子大于46。c.参比制剂在规定时间内平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差均在±9%范围内；或是f2因子大于53。2）同等性a.参比制剂在规定的时间内平均溶出率达80%以上时，对应于参比制剂平均溶出率分别为30％、50％和80％三个时间点，两者仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差均在±10%范围内；或是f2因子大于50。b.参比制剂在规定时间内平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达到80%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差均在±8%范围内；或是f2因子大于55。c.参比制剂在规定时间内平均溶出率在规定时间内达不到50%时，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差均在±6%范围内；或是f2因子大于61。【注解【注解】【注解】对于缓控释制剂溶出曲线的判定，给出了“相似性”与“同等性”两种模式，而实际应用时仅采用“同等性”（普通制剂与肠溶制剂采用“相似性”）。之所以将“相似性”也罗列上，是对应于“普通制剂与肠溶制剂”而言；其中限度值的规定与“普通制剂与肠溶制剂”完全一致。具体说明请详见《疑难解答》中的问题-57和问题-1中的第3个问题。=5\*ROMANV.生物等效性试验结果记录事项应有仿制制剂的比重、大小、形状和释放机理与原研制剂均没有显著性差异的表述。其他事项均同“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下。C．非口服制剂关于局部皮肤用药制剂，参照2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”文件。其他非口服制剂，参照以下执行。=1\*ROMANI．参比制剂与仿制制剂取原研制剂3批，根据该制剂剂型特点，采用某溶出度替代试验（或称为“放出试验”）或通过物理化学常数的测定，来选取具有中间特性的批号作为标准批号。仿制制剂的生产规模、主药含量或效价，均遵循口服制剂标准。=2\*ROMANII．生物等效性试验遵循“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下规定。但对于生物等效性的判定，就不能采用溶出度试验（或称为“放出试验”）或物理化学常数的测定来进行推导与预评估了。。=3\*ROMANIII．药力学试验及临床试验遵照口服制剂进行。对于药力学试验，应尽可能地选用具有时间推移性的药理学指标。作为局部（如皮肤等）用药制剂，例如止血剂、杀菌剂·消毒剂、创伤治愈剂等，为验证其功效，证明药物通过皮肤角质层（或真皮层）的评价是十分必要的；此时则可选用适当的动物试验来进行。外用杀菌制剂，则可采用适当的体外试验来进行。=4\*ROMANIV．溶出度替代试验（或亦称为“放出试验”）及物理化学常数测定针对参比制剂和仿制制剂的比较，可为比较参比制剂与仿制制剂，根据该制剂的特性，合适地采用选取某其他试验或物理化学试验来替代溶出度试验（亦称为“放出试验”）或采用物理化学试验。。=5\*ROMANV.生物等效性试验结果记录事项遵循“A．口服普通制剂与肠溶制剂”项下规定。D．可豁免生物等效性试验的制剂临床使用时，为水溶液的静脉注射用制剂。

附件1f2因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择【注解【注解【注解】关于“采用f2因子评价溶出曲线相似性”的文献很多，但其中关于如何选取比较计算时间点的，至今尚未有详尽报道。此原则中的明确规定值得借鉴与学习。f2因子计算公式：其中，Ti和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n为取样时间点的个数。(2)溶出度试验取样时间点的选择参比制剂在15～30分钟内平均溶出率达85%以上时比较15、30和45分钟三个时间点。参比制剂在30分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达85%以上时（缓控释制剂80％以上）以参比制剂平均溶出率达85%（缓控释制剂为80％）的时间点为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的两者平均溶出率。参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到85%时（缓控释制剂达不到80％）以参比制剂将在规定结束的时间点平均溶出率的85%的时间点作为设定为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点【注解【注解】如【注解】如参比制剂在pH1.2溶出介质中的规定时间——2小时（120分钟）时的平均溶出率为76%，则以该平均溶出率的85%、即溶出率为64.6％(76%×85%＝64.6％)时的时间点（假设为98分钟）作为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点，即比较24.5分钟、49分钟、73.5分钟和98分钟时两者的平均溶出率。以上四个时间点如取样时未能覆盖到，可采用“内插法”求得每一时间点的溶出量（具体实例请详见《疑难解答》）。附件2当有溶出有滞后现象时、应采用延迟时间对溶出曲线予以校正后再行比较的方法【注解【注解】【注解】具体实例请详见《该指导原则的疑难解答》。据文献报道：杭州默沙东制药有限公司出品的“辛伐他汀片”（为本品的原研制剂）溶出曲线就有延迟释放现象、曲线呈“S”形；而国产的众多仿制产品均无“溶出延迟现象”！值得进一步探讨与深入。当药物溶出有滞后现象时，通常将溶出率至达标示量的的5%时所需的时间称为“延迟时间”。延迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。当参比制剂的溶出有滞后现象时，应分别对参比制剂与仿制制剂的每条溶出曲线，扣除延迟时间后求得各自的平均溶出曲线，再对两者进行溶出曲线相似性的比较。图1生物等效性试验实施逻辑树(a)口服固体普通制剂与肠溶制剂的生物等效性试验No碱性药物时为pH3.0～6.8。肠溶制剂时、按“No”进行。当BE试验最好不希望采勿用健康人作为受试者时，请采选用该药物的适应症人群患者作为受试者。对于半衰期长的药物，请选取用清除率快的受试者进行试验。仿制制剂选取健康成年人作为生物等效性试验受试者3,4)在pH6.81)溶出介质中条件下No碱性药物时为pH3.0～6.8。肠溶制剂时、按“No”进行。当BE试验最好不希望采勿用健康人作为受试者时，请采选用该药物的适应症人群患者作为受试者。对于半衰期长的药物，请选取用清除率快的受试者进行试验。仿制制剂选取健康成年人作为生物等效性试验受试者3,4)在pH6.81)溶出介质中条件下，两制剂间的平均溶出率存在特异性差别吗？2)该药物的适应症是针对某一特定 人群吗？溶出度比对试验仿制制剂试验仿制制剂样品筛选出标准批号样品今后大生产工业化生产规模或其1/10生产规模3批样品溶出度试验测定参比制剂NoNoYes选取胃酸缺乏者作为生物等效性试验受试者3,4)选取该药物的这一适应症人群的特定人群作为生物等效性试验受试者3,4)图1(c)图1(c)图1(c)YesYeso两制剂间平均溶出率有特异性差别的溶出条件存在吗？2)Yeso两制剂间平均溶出率有特异性差别的溶出条件存在吗？2)(b)缓控释制剂生物等效性试验仿制制剂与参比制剂的大小、形状、比重仿制制剂与参比制剂的大小、形状、比重以及释放机理有存在显著性差异吗？NoYes仿制制剂试验样品选取健康成年人作为生物等效性试验受试者溶出度比对试验仿制制剂样品筛选出标准批号样品今后大生产工业化生产规模或其1/10生产规模3批样品溶出度试验测定参比制剂No两制剂间的溶出行为相似吗采用生物等效性试验以外的手段证明，如临床试验图1(c)Yes

图1生物等效性试验实施逻辑树NoYes仿制制剂试验样品选取健康成年人作为生物等效性试验受试者溶出度比对试验仿制制剂样品筛选出标准批号样品今后大生产工业化生产规模或其1/10生产规模3批样品溶出度试验测定参比制剂No两制剂间的溶出行为相似吗采用生物等效性试验以外的手段证明，如临床试验图1(c)Yes(c)生物等效性试验试的判定（略）此处不作翻译、请详见”注解3”项下的参考文献[1]中国药典二部2005年版附录XIXB药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则。

1）对于所有溶出度试验条件，满足于任何一个评判标准均可。但至少有一个溶出条件，参比制剂在规定时间内平均溶出率达85％以上。图1）对于所有溶出度试验条件，满足于任何一个评判标准均可。但至少有一个溶出条件，参比制剂在规定时间内平均溶出率达85％以上。(a)口服固体制剂与肠溶制剂NoYes不相似对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间的平均溶出率的差均在±9%以内；或f2因子大于53。对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间的平均溶出率的差均在12%以内；或f2因子大于46。YesNo不相似相似1)15分钟时，仿制制剂在15分钟以内的平均溶出率也达85%以上、或15分钟时与参比制剂两者平均溶出率的差在15%以内。YesNo溶出度比对试验NoYes溶出曲线需要校正吗？NoYes相似1)No不相似YesNoYes不相似对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间的平均溶出率的差均在±9%以内；或f2因子大于53。对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间的平均溶出率的差均在12%以内；或f2因子大于46。YesNo不相似相似1)15分钟时，仿制制剂在15分钟以内的平均溶出率也达85%以上、或15分钟时与参比制剂两者平均溶出率的差在15%以内。YesNo溶出度比对试验NoYes溶出曲线需要校正吗？NoYes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesYesNoNoNoNo在参比制剂平均溶出率为40％和85％两个时间点，两者制剂间平均溶出率的差均在15%以内；或f2因子大于42。在参比制剂平均溶出率为60％和85％两个时间点，两制剂间者平均溶出率的差均在15%以内；或f2因子大于42。在规定时间内、参比制剂的平均溶出率率在50%~85%间在规定时间内、参比制剂的平均溶出率达85%以上参比制剂在15～30分钟内平均溶出率达85%以上参比制剂的平均溶出率在15分钟以内达85%以上Yes两制剂间的平均滞后延迟时间差在10分钟以内吗？参比制剂存在溶出滞后现象吗？对溶出曲线进行校正Yes1）对于所有溶出度试验条件，满足于任何一个评判标准1）对于所有溶出度试验条件，满足于任何一个评判标准均可。YesNo不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesNoNo在最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间平均溶出率的差均在9%以内；或f2因子YesNo不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesNoNo在最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间平均溶出率的差均在9%以内；或f2因子大于53。在最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两制者剂间平均溶出率的差均在12%以内；或f2因子大于46。在规定时间内、参比制剂的平均溶出率在50%~80%.参比制剂平均溶出率在30％、50％和80％三个时间点，两者制剂间平均溶出率的差均在15%以内；或f2因子大于42。在规定时间内、参比制剂的平均溶出率达850%以上溶出度比对试验1）对于所有溶出度试验条件，满足于任何一个评判标准均可。但至少有一个条件，参比制剂在规定时间内平均溶出率达80％以上。在最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间平均溶出率的差均在6%以内；或f2因子大于61。在参比制剂平均溶出率为在30％、50％和80％三个时间点，两者制剂间平均溶出率的差均在10%以内；或f在最终时间点和参比制剂在最终时间点的平均溶出率为1/2时所对应的时间点，两者制剂间平均溶出率的差