日本《儿童家族性高胆固醇血症指南》解读(全文版)

）家族性高胆固醇血症（famililypercholstema，FH）是严重的显性遗传代谢性疾病，是由低密度脂蛋白受体（low-densitylipoproteinreceptor，LDLR）及其相关基因突变引起胆固醇代谢障碍，导致血中低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）大幅增高。临床分为纯合子H（homozygousfamilialhypercholesterolemia，HoFH）和杂合子H（heterozygousfamilialhypercholesterolemia，HeFH）两种类型，发病率分别为1/100万和1/50。最近研究表明，HeFH的发病率可能高达1/200，估计HoFH可发病率可能为1/16万。HoFH儿童LDL-C水平高于正常儿童68倍，皮肤肌腱多部位黄色瘤，儿童期即可出现冠状动脉硬化。由于医生对该病的危害认识不足，全世界诊断治疗率极低。早期诊断早期干预可更好地改善H患儿的预后。近5年来国际动脉粥样硬化协会和欧洲心脏病学会发布多个成人南[1,2]，于2018年月发布了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识童本儿科协会和日本动脉粥样硬化学会联合工作组发表的儿童FH指南[4]调了儿童期早期诊断FH的重要性，旨在更好地改善小儿FH预后。指南有四大亮点：1）儿童诊断标准和诊断流程及鉴别诊断；（2）强调了级联筛查可以提高筛出率；（3）要重视儿童病情进展评估；（4）现阶段的主要治疗方法及效果，旨在尽早诊断及时治疗以降低心血管疾病风险。本文就指南进行解读，为我国儿童FH筛查和治疗提供参考。一、儿童家族性高胆固醇血症共识亮点（一）临床诊断临床诊断标准指出未治疗的患儿血清LDL-C水平≥32L（140mg/dl）且一级亲属中患有者或早发冠心病者可以诊断为H；C水平≥10.3l应怀疑HoFH当LDL-C水平≥12.9lHoFH建儿童血清LDL-C≥9且排除继发性高脂血症可作为可疑人群[]儿LDL-C水平<122m可能是HoFH需要结合父母或家属的血清LDL-C水平肌腱黄瘤是否早发冠心病等协助诊断，或进一步考虑基因检测确诊。流程（图1指出如果个体LDL-C水平≥320l）且排除继发性原因，并且有二级及以内亲属诊断为或有早发冠心病家族史（男性<55岁，女性<65岁发生冠心病）则可诊断为H。如果仅有LDL-C水平≥3L应排除继发性高脂血症如果本人血脂<3.62mmol/L，仅有二级及以内亲属诊断为FH或有早发冠心病家族史，应每36个月复查血脂若在复查期间多次观察到LDL-C水平≥32疑H当LDL-C水平<0（l则基本排除H。果LDL-C水平在662m/L疑H，测次C并随访数年。对于有黄色瘤的患儿应高度怀疑H。图儿童H的诊断标准流程图（二）基因诊断不同LDLR基因突变，血浆LDL-C水平也会有所不同因此如果怀疑HoFH在临床诊断确诊的情况下仍推荐基因诊断。对于FH是LR，有ApoB、PCSK9及新近报道的LDL受体衔接蛋白基因。产前诊断有助于评估疾病，可以降低患病风险。（三）级联筛查以往筛查通常选用普遍筛查指南强调从医学经济学角度级联筛查是最有效和经济的FH筛查方式。级联筛查包括对遗传性疾病患儿的家庭成员进行系统的追踪和检查，目的是尽早发现FH患儿，早期治疗。以家庭中第一个被诊断为的人为先证者或指示病例，通过他可找到患儿亲属并检查血脂情况。如果有基因诊断，可通过基因检测确定或排除特定家族突变。建议儿童应在10岁以前进行级联筛查和血液检查（HoFH患儿应该更早），我国专家共识指出儿童血清LDL-≥2.9mmol/L（112.7m/dl查[3]级联筛查检测了名H儿童及133名家庭成员从中发现了88个携带致病性突变的新病例[4]，对筛查有指导意义。（四）鉴别诊断有些疾病临床表型与HoFH相似，但致病基因突变类型及发病机制不与HoFH酸性脂肪酶基因突变引起的沃尔曼病胆固醇酯贮积病ABCG5/G8基因突变引起的植物固醇血症和固醇-羟化酶基（CYP27A1突变引起的脑腱黄瘤病等，主要鉴别点见表表与家族性胆固醇血症鉴别的疾病（五）心血管病变评估指南建议对于儿童首选无创检查评估心血管疾病进展在怀疑发生急性心肌梗死时，应检测血清肌酸激酶-同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白T。主于外动特颈）动样的，通过检查有无斑块和内中膜厚度变化以及长期变化评估。对无主动脉瓣狭窄或上腔主动脉瓣狭窄患儿可行运动超声心动图检查评估动脉粥样硬化性心血管病的进展，检查时应该考虑心肌缺血诱发心室颤动的风险。CT主要用来评估冠状动脉疾病，因辐射剂量较大只有在怀疑发生冠状动脉病变的时候才用于儿童检查。磁共振成像和血管造影可用于检查主动脉、外周动脉和冠状动脉狭窄病变，因时间较长，若使用镇静药物则应注意安全以防止意外并发症如果怀疑存在严重狭窄应该住院进行冠状动脉造影。（六）治疗在儿童中，高LDL-C水平是动脉粥样硬化的独立危险因素。欧洲动脉粥样硬化协会和NICE指南都提出婴儿期开始治疗会降低未来心血管事件发生率[5,]。1．治疗目标：指南建议，FH患儿尤其是有早发冠心病和/或糖尿病家族史患儿的LDL-C水平应低于3.62mmol/L，我国专家共识建议应控制LDL-C水平6清LDL-C水平至少降低50%]若患儿经生活方式调节后LDL-C水平仍≥45180ml），应从10岁开始从最低剂量他汀类药物进行治疗。若患儿<10岁LDL-C水平持续≥5.17mmol/L（200mg/dl），则应咨询血脂领域据LDL-C（图诊HoFH，应及时用他汀类药物治疗，并逐渐增加到最大耐受剂量，若血脂依旧不达标，通常还需与依折麦布和其他调脂药联合治疗（图3）。HoFH越早治疗，预后越好[7]。若不能有效降低LDL-C水平，应及时采用脂蛋白分离术。图杂合子家族性高胆固醇血症患儿的治疗图纯合子家族性高胆固醇血症患儿的治疗2．治疗方法：对于H首先要改善生活方式合理饮食适量运动吸烟是动脉（ASCVDH儿童的LDL分解代谢缓慢并且容易氧化，因此患儿及其家人应避免吸烟。对饮食和运动治疗不能达标的患儿应选择药物治疗即使在LDLR缺（<2%残余LDLR的HoFH中物少ASCVD儿童降脂首选他汀类药物治疗应从最小剂量开始并按照LDL-C的降低反应和患儿对他汀耐受性调整剂量。如果他汀类药物最低剂量不能有效降低LDL-C水平，应考虑：（1）增加剂量；（2）改为更有效的他汀类药物；（3）联合另一类降脂药物。若出现他汀不耐受的情况下可尝试多种他汀类药物或使用低剂量他汀类联合依泽替米贝或树脂为了实现LDL-C靶点，最佳治疗应该是耐受性最好的治疗方案。他汀类与依折麦布、树脂、PCSK9抑制剂和普罗布考物联合使用，可有效降低受体缺如型患儿（2%~25%残余LL受体活性）LDL-C水平。普罗布考显著降低心血管事件复发，并有效减少黄色瘤。他汀类药物与PCSK9抑制剂的联合应用对LDL受体突变和PCSK9功能获得性突（双重杂合子患儿效果显著但到目前为止尚未见PCSK9应用于儿童的证据。依折麦布可以延缓接受脂蛋白分离术治疗的HoFH患儿LDL-C水平的增加，在美国和欧洲依折麦布可用于≥10岁患儿（表）。表各国推荐本国家族性高胆固醇血症患儿服用药物的品种及起始年龄据报道，在LDL受体缺陷患儿最大剂量的阿托伐他汀基础上联合血浆置换可使LDL-C下降20%[8]。脂蛋白分离术应在5岁时开始，亦有3.5岁就开始治疗的报道。若患儿存在冠状动脉狭窄或闭塞和主动脉瓣狭窄，当药物治疗反应较差时，即使是婴儿也应立刻开始脂蛋白分离，每周或每2周次并监测治疗前后LDL-C日本进行的脂蛋白血液成分分离治疗主要采用3种方法简单血浆置换法双膜法过滤和选择性LDL重<0g的患儿可选择简单的血浆交换。长期脂蛋白血液分离会使斑块消退，改善稳定心绞痛症状和预后。脂蛋白分离术在血管通路不畅时可进行分流但应注意LDL-C水平高时存在高度闭塞的风险。3．药物治疗注意事项：在开始治疗前评估肝脏转氨酶、肌酸激酶和肌酐水平，并在开始应用他汀类药物后肉骨骼症状，应监测肌酐水平。但要注意鉴别肌酐升高是运动还是应用他汀引起。由于已有报道他汀类药物可增加成人新发糖尿病的风险，因此应用高剂量他汀类药物的患儿应检测空腹血糖和/或糖化血红蛋白对于他汀类药物不耐受的患儿，需尝试使用多种他汀类药物。普罗布考会延长QT间期，需定期做心电图检查。二、指南对我国儿童FH管理的启示综上所述H来国际社会不断加强对危害的重视，儿童FH检出率日益提高，我国是人口大国，遗传负担沉重，但目前对FH认识不够普及，许多儿童以皮肤黄瘤为首发症状就