解读FDA临床试验监查指导原则

解读ＦＤＡ临床试验监查指导原则在２01１年末,FDA推出了关于临床试验监查的指导原则〔ARｉsk-BasedApｐroａchｔoMonｉtoring〕的草案。看到该草案以后,很多临床试验业内人士颇感惊异,甚至认为这只是一个征求意见稿,将来的模式完全不同，让人产生了临床试验将来是否还需要监查的想法。在20１3原则已正式生效。那么，的指导原则是怎样的，会对临床试验行业产导原则的全盘翻译,只是摘取了其中笔者认为最的重要局部,以供同行参考.FDA临床试验监查指导原则由七局部构成。简介局部介绍了这个指导原则要说明的根本问题.FDA公布该指导原则，目的是为了帮助临床试验的申办方开展基于风险的监查(Risk—BａsｅdMonitoring)．其宗旨是让申办方在临床试验监查过程中,能够重点突出地监查那些能真正影响临床试验质量的关键问题,从而从整体上提高临也提到，在适宜的状况下,FDA鼓舞更多地进展中心化监查〔CeｎtralｉzedMoｎitoring)。所谓的中心化监查是相对于传统的现场监查eｉ而言也就是临床监查(不去医院，在办公室进展远程的监查工作。FDA认为,这种用中心化监查替代现场监查的趋势，应当是临床试验监查将来的进展模式〔Foｒexａmple，theguｉｄａncespｅcｉfｉcalｌｙ encoｕragesgreatｅruseｏfcentｒａｌiｚedｍｏｎｉtoringｍetｈodswhｅre approｐriateＣRＡ可以不用跑医院了，或者说至少不用那么频繁的跑医院.固然,这个指导原则同FDA是FＤAFDAFDAFＤA许大家去现场做监查。假设大家坚持要去，也可以。ＦDA只是认为没有必要这样做。在背景介绍这个局部,FDA解释了不鼓舞大家做现场监查的缘由。首先，“虽然FDＡ要求申办方对临床试验进展监查，但并言下之意是:基于风险的监查是更好的监查方法,而且监查不愿定要去现增加，简洁程度也随之提高,这对临床试验的实施提出了的挑战。而EDC护”.也就是说,推出基于风险的监查,既有必要性,又有可实施性。同时,FDA认为监查本身只是一个质控的过程，“监查本身实际上不能保证床争论协调员(CRCＲC做得DA如此直白的表达了对临床试验监查的态度，也不免让人有点吃惊.既然如此,这个行业将如何进展?21FDAFDA,“目前承受的监查方法是多种多样的，包括中心化监查和现场监查。在过去,定期的现场监查和1０0％原始数据核对(source datａｖeriｆicaｔiｏn,SDV〕是FDＡ推举的模式。但实际上一些学术单位的临床试验并没有实行这样的监查模式质量也不错”.所以，ＦDA认为进展基FＤA也提到IＣＨ－E6也没有强制要求全部临床试验都要做现场的监查，这说明不ICＨ-GCP的原则相违反。2。2FDA险的监查的原理ＦDA认为，“基于风险的监查能加强申办方对争论者的监管”，同时FDA也认为“这种监查模式也是符合相关法规的要求的,这种基于风险的监查模式比传统的１０0％ＳＤV更能保证试验质量和受试者的安全性“。中心化的监查可以觉察场监查所能觉察的主要问题。虽然ＦDA认为在确定的时期内药厂和医疗器械的生产企业还会进展确定数量的现场监查,但FDA估量以后现场监查会渐渐被的监查技术所代替。这段话照旧是在强调基于风险的监查和中心化监查的必要性。3。１现场监查和中心化监查ＦDA的指导原则先对现场监查所做的主要工作进展了介绍,并认为在试验的早期，假设方案的设计比较复杂，或承受了的试验方法，在争论者对方案不是很生疏的状况下，现场监查还是很有帮助的。FDA的指导原则也给出了中心化监查的定义：中心化监查是在争论场所之外由申办方的人员或代表进展的远程监FＤA甚至认为中心化监查比现场监查效果更好.FＤＡ鼓舞更多的进展中心化监查,同时不再强调现场监查的必要性。FＤA也声明，假设监查，从监查力度上来看就差之千里了。FＤA只是强调说一次监查都2其他可用的监查手段FDA可用于以下的几个方面:〔１)中心化监查可以作为常规现场监查的补充,事实上数据治理部门始终在做这个工作．〔２)中心化监查可以通过统计分析来鉴别一些在现场监查所不能觉察的数据变化趋势和格外规的数据分布。这个工作统计部门也始终在做.〔3〕中心化监查可以用于分析〔案违反率等。(４)中心化监查也可以进展远程的原始资料核查(假设原始资料可以通过远程手段得到的话〕。对于这一点,FＤＡ讲的比较模糊，由于涉及到医院病历的保密性问题。事实上局部ＳDＶ确实可以通过远程监查来完成,例如现在有中心化的阅片入数据库、中心化心电图(ｅRT〕等,这些原始资料可以直接整合到ＥDC中，或者可以被ＣRＡ进展远程的监查。但医院的原始病历,即使是电子化的病历,ＣRA也是无法远程登录的。通常状况下,是CRA在获得临时的用户名和密码的状况下,在医院的局域网里面查看受试者的病历。(5)中心化监查还可以进展与行政与注册相关的工作,例如与伦理委员会的沟通,FDA也从操作层面对中心化监查进展了描述:32.1同参与临床试验人员的沟通与临床试验中心的人员沟通是监查的重要局部．FDＡ认为,现在这些沟通可以通过会议3。２。2了解临床试验的各种操作过程、程序和记录〔1)知情同意书ＦＤA认为,通过或者扫描将知情同意书的签字页传给监查员或者将签字页上传到指定效劳器上,只有获得授权的监查员才可以扫瞄,这种方法也是可行的.固然,FDA也强调了隐私权保护方面的问题。〔2)有关记ICH—E６中的规定,直接填写到ＣRF中的数据，也可以作为原始数据.这一点可能让CＲＡ朋友大为惊异，但确实是ICＨ—E6里面讲的。原来我们孜孜以求的原始资料的溯源性，ICＨ-GCP里面是不要求的。ICH—E64。9:ThｅidenｔｉfｉcationoｆanydａtatｏbeｒeｃｏrdedｄirectlｙontｈeCＲFs(i.e.nopｒiｏｒwriｔteｎorｅｌｅｃｔｒonｉcrecoｒdofdaｔa)，andｔｏbeconsｉdeｒedtoｂeｓouｒｃedaｔaCH—GCP认为，那些没有原始资料,直接记录到CＲF里面的数据，也可以作为原始数据。所以CRＦ也算原始资料。坦白而言,笔者虽然阅读ICH－ＧCＰ很屡次,还真没有特别留意到这么一条。原来不用在原始病历上记录,直接往CＲＦ上填,也是可以的。那还做什么ＳDV呢?３．２.3原始资料核查和确证申办方通过推断和甄别哪些数据是关键数据,并依此进展“基于风险的监查”.ＦDＡ认为,对于某些临床试验而言,１00%SDV并无格外必要．FDA的这种看法同我们目前的实际操作是吻合的,现在很多临床试验已经明确规定,不必进展100%SＤVFDA认为,临床试验的的关键数据，依此进展风险评估,并作出相应的监查打算。4．1鉴别需要监查的关键数据和程序 FＤＡ认为下面列举的数据或程序是很关键的：(１)知情同意书的签署过程(２)入选排解标准和特别人群的入选排解标准〔3)药品的计数和治理〔４)与下面程序或者评估相关的记录—试验终点—方案要求的安全性评估—严峻不良大事相关的信息或者因为严峻不良大事导致的患者退出(5〕一些与试验真实完整性有关的工作或记录,例如盲态的维持.４.２进展风险评估FＤA关于临床试验监查的指导原则并没有供给风险评估的直接方法,只是建议在风险评估上要留意那些简洁发生错误的地方可能影响受试者权益和关键数据的地方以及这些错误是否简洁被检查到。FＤA认为，申办方在制定监查打算的时候,要以风险评估为根底.4.3制定监查打算是需要考虑的因素FDA认为在风险评估的根底上,监查打算的制定应当重在防止或减低那些对关键数据或程序存在的风险.监查的方法频度程度打算于通过风险评估确定的诸多因素,包括:－试验的简洁程度—试验终点的类型—争论人群的特别性—地理分布—争论者的临床试验阅历和申办方与争论者的合作阅历—是否使用EＤC—争论药物的安全性〔相对的)-临床试验的分期—数据质量４。4监查打算FDA认为，对于每一个临床试验,申办方都应当制定监查打算来规定监查的方法，相关的责任和对试验的要求。检查打算的内容可以包括以下方面。4。1监查方法的介绍—对临床试验中承受的每种监查方法进展描述并说明为什么这些方法能够降低关键的风险并保证关键数据的质量。-用以确定监查时间、频度和程度的指标。—临床试验监查过程中的一些具体要求,例如监查工具，表格和模板—确定在何种状况下需要对某个争论者实行确实定的措施以保证临床试验质量—确定哪些可能的方案违反会对临床试验质量产生重要的影像以及记录和报告的方法监查打算里面也要确定各种监查的记录方法。4.4。2监查结果的沟通—监查报告的格式、时间、内容和归档—沟通打算-汇报打算-必要时对重要觉察的紧急报告打算-治理部门同监查员的沟通４．4。3方案违反的治理—对未解决的问题或关键问题的处理方法-了解问题的根源并制定相应的解决方法－其他质量治理措施44．４监查质量的保证—相关培训－稽查—协同访问4.4.5监查打算的补充FDＡ的指导原则在这个局部介绍了监查报告的内容和要求这些要求同目前临床试验中要求的全都,没有特别之处所以在此不作介绍。虽然ＦDA这篇指导原则主要是谈临床试验的监查问题，但FDA认为临床试验监查只是影响临床试验质量的诸多因素之中的一个。所以，FＤA在这个指导原则中也谈到了与临床试验质量有关的其他问题6。1 方案和CＲF表的设计FDA认为，一个设计合理、表达清楚的临床试验方案是保护受试者权益和保证高质量数据的最关键的因素。太过简洁的方案设计和太大数据量的收集也会直接影响临床试验的质量。CRＦ也是影响数据质量的关键因素.方案或者ＣRＦ表设计不合理，会严峻影响临床试验质量。6。２争论者的培训和沟通FDA认为争论者的培训是很关键的。在传统的现场监查中，CRA会花足够的时候同争论者沟通解答争论者可能存在的很多疑问,并为争论者供给相应的培训.FDA认为,假设申办方要承受以中心化监查为主的监查模式，应当需给以足够的培训;②可以通过的沟通工具，例如会议、视频会议、在线培训等方法到达上述目的。６。3授权给CRＯ公司申办方可以托付CＲO来进展临床试验,但首先需要明确责任，同时要同CRＯ保持良好的沟通是汇报程序。6。4争论者和临床试验中心的选择和启动在争论者的选择上,应当充分考虑争论者临床试验的阅历和工作量的过程和相关程序.上面介绍了FＤA关于临床试验监查的指导原则。这个指导原则出炉之初,确实让大家感到有些惊异,由于这个指导原则完试验行业的进展和实践,也渐渐理解了FDA的观点.近二十年来,由于专业化程度的不断提高,临床试验这个行业变得越来越简洁化功能单位的产生，也同时产生了各种各样要求。这种状况的消灭，一方面加重了研发部门的经济负担，另一方面,也减低了临床试验监查的效率。有时候，那些在第一线工作的CRＡ，由于不得不应付来自各个监管部门的指示,忙得都没有时间做监查了．而对于一个临床试验来讲，FDA关注的只是药的疗效和安全性,而对临床试验操作层面的东西，ＦDA并不关注。这一点，也可以从经受过的FDA的检查中得到印证。在北美，假设有FDA的检查，CRA一般是不需要做特别预备的.甚至CRＡ不FDA的检查而增加一次监查，或以其他的形式增加任何工作量。由于经受过屡次FＤA的检查之后,CRA觉察ＦDA只是关注那些影响疗效和安全性的最重要的局部。而药厂或者CＲＯ公司内部SOP对于监查的要求,要远远高于FＤＡ的要求．对于一些不重要的局部，FＤA即使有所觉察,也不会因此而否认这个临床试验的质量.对于这种要求上的差异，ＣRＡ早就留意到了。与此相反,药厂和C的部门本身又产生很多的要求功能,这些都是ＣRA必需了解的,这些部门全部的工作都最终用来把握CRA的工作质量,所以CRＡ也不得不去了解他们的职责。这些都学会了，CRAQA不行能存在那种对每个部门都有实际阅历的人,所以稽核在某种程度上变但有QA部门，还成立了QＣ部门。或许将来还会让QＡ