抗菌药物的合理应用

抗菌药物的合理应用第1页，课件共50页，创作于2023年2月抗菌药物的合理用药概念3R原则：合适的有指征的病人（Rightpatient）合适的抗生素（Rightantibiotic）合适的时间--早期治疗和适当疗程（Righttime）3D原则：Drug，Dose，Duration但是，在合理用药中，随着临床耐药/多重耐药问题的日益尖端，各种新药不断涌现，个体化治疗的提倡，显然既往的“合理用药”己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求。优化抗菌治疗的概念应运而生。第2页，课件共50页，创作于2023年2月优化抗菌治疗2RDM：Rightpatient（有指征的病人）

Rightantibiotic（合适的抗生素）

Dose（适当而足夠的剂量和给药次数）

Duration（合适的疗程）

Maxima1outcome（尽可能好的疗效）

Minimalresistance（尽可能低的耐药）2RDM的结果自然是医疗费用下降。优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物，而是优选药物。优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）的研究成果

意大利的研究显示：失败率病死率平均住院时间PK/PD调整的治疗组17．5%4．9%11天未按PK/PD用药组31．9%10．1%16天第3页，课件共50页，创作于2023年2月抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生第4页，课件共50页，创作于2023年2月以病人为中心团队合作第5页，课件共50页，创作于2023年2月合理用药基本原则及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不 良反应等)病人状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、 联合用药)正确的给药方案第6页，课件共50页，创作于2023年2月抗菌治疗原则尽早开始经验治疗（留取血标本后）根据细菌药敏调整用药尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合中重度疾病治疗初必须静脉给药，保证药物吸收剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长第7页，课件共50页，创作于2023年2月（一）给药方案的选择选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标第8页，课件共50页，创作于2023年2月临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时间（t）过程关系临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）的关系近年来将体外药效学指标MIC和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中的量-效关系（如Cmax/MIC），和时效关系（如T＞MIC），以优化给药方案第9页，课件共50页，创作于2023年2月

评价药效作用的主要指标1、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度（MIC/MBC）用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌百分率曲线以MIC试验中的药物浓度为横座标，累积抑菌百分率为纵座标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。第10页，课件共50页，创作于2023年2月

3、杀菌曲线是抗菌药物药效动力曲线。以药物作用时间为横座标，以细菌计数为横座标描记的时效曲线。

曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC<0.5协同效应FIC>0.5-1相加效应FIC>1-2无关效应FIC>2拮抗效应第11页，课件共50页，创作于2023年2月（二）抗生素药效学与药代动力学

PK/PD—药代条件下的药效

PARAMETERSPK：Cmax、AUC、T1/2

PD：MIC

PK/PD：AUC/MIC，Cmax/MICT>MIC

第12页，课件共50页，创作于2023年2月决定剂量依赖性疗效的关键参数

8-10与临床疗效有关的PK/PD参数第13页，课件共50页，创作于2023年2月依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶、大环内酯类磺胺/甲氧苄啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MIC和t1/2主要参数T>MIC,PAE，t1/2，AUC24/MIC浓度依赖性第14页，课件共50页，创作于2023年2月药代动力学与药效动力学(PK/PD)

根据PK/PD，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：>8-10AUC24/MIC(AUIC)：>100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与铜绿假单胞菌*)，>30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)头孢类临床疗效主要取决于:T>MIC：药物浓度超过MIC的时间时间浓度CmaxMICCmax/MICT>MIC*AmbrosePG,GraselaDMetal.AntimicrobAgentsChemoth.2001;45:2793-2796第15页，课件共50页，创作于2023年2月效量时ADR量时PK、PD、ADR相结合第16页，课件共50页，创作于2023年2月

第一大类：

时间依赖型杀菌作用特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,

杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环

（红、克）第17页，课件共50页，创作于2023年2月T>MIC模式图时间（H）抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药物浓度－时间曲线T>MIC(h)T>MIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效第18页，课件共50页，创作于2023年2月时间依赖型抗生素

杀菌和弱-中等程度持续效应杀菌和强持续效应PK/PD参数T﹥MICAUC﹥MIC抗菌药物β-内酰胺类阿奇霉素等新一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类四环素类伊曲康唑万古霉素氟康唑

注：PK=药代动力学PD=药效学T=时间MIC=最低抑菌浓度AUC=血药浓度对时间曲线下总面积中国抗感染化疗杂志2003：177第19页，课件共50页，创作于2023年2月青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。第20页，课件共50页，创作于2023年2月

长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。

如头孢曲松半衰期为8h，可以一日一次给药。

如阿奇霉素半衰期长达35-48h，一日一次，也有人主张可隔日一次。

第21页，课件共50页，创作于2023年2月特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第二大类:

浓度依赖性抗生素第22页，课件共50页，创作于2023年2月第23页，课件共50页，创作于2023年2月低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点第24页，课件共50页，创作于2023年2月（三）浓度依赖性抗菌药氨基糖苷的给药方案根据药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标，保证使Cmax/MIC>8～12，所以应选择1次/d给药方案，以使峰浓度尽可能提高，从而增加疗效和减少适应性耐药氨基糖苷的耳毒性、肾毒性分别与肾组织和内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成正相关，所以减少给药次数可降低耳、肾毒性药效学和耳、肾毒性两方面结合起来，可见1次/d给药方案的优越性。第25页，课件共50页，创作于2023年2月（四）浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮的给药方案以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其体内药效高且耐药率低，所以应减少给药次数但喹诺酮的中枢等不良反应多与剂量呈正相关，所以要根据病人的耐受性适当选择给药方案第26页，课件共50页，创作于2023年2月2003年喹诺酮药物对常见阴性菌的敏感性药物大肠肺克阴沟铜绿鲍曼不动嗜麦环丙36.68175736571氧氟36.68175526774左氧38.78277596880司巴378171577883莫昔438478637891加替488787768589第27页，课件共50页，创作于2023年2月（五）时间依赖性β内酰胺类的

给药方案β内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔τ的百分比，要求其比值>40％所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长第28页，课件共50页，创作于2023年2月常用β内酰胺类抗菌药的半衰期分类代表性品种T1/2(h)τ（h)无广谱PAE的β-内酰胺类阿莫西林氨曲南，头孢唑林头孢噻肟头孢曲松11～2>2>8881224有广谱PAE的β-内酰胺类碳青霉烯类糖肽类红霉素≥16412128第29页，课件共50页，创作于2023年2月注意抗生素后效应（PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，细菌受到非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE相当于实验组与对照组细菌恢复对数生长期时间差。PAE的影响因素细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。第30页，课件共50页，创作于2023年2月抗生素后促白细胞效应（PLAE）细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8

第31页，课件共50页，创作于2023年2月注意MPC-防细菌变异浓度MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438第32页，课件共50页，创作于2023年2月注意药物的组织渗透性:%tissue/serum61%~40%~20%Peritonealdialysisfluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatoryblisterfluid

450%11%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid

Teicoplanin

Vancomycin

Tissue

第33页，课件共50页，创作于2023年2月Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues(RatioELF/serum%)Ampicillin 3-10Piperacillin 4-15Cefaclor 8-10Cefuroxime 18Cefotaxime 25Ceftazidime 20Cefepime 95-100Imiepenem 70Meropenem 30-40Erythromycin 5Minocin 28-60TMP/SMX>100/13-18Amikin 24Gentamicin 27-40Netilmicin14-20Isepamicin 80Levofloxacin 100Linezolid 450Vancomycin 15第34页，课件共50页，创作于2023年2月抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时CSf浓度≧MICCSf浓度≧MICCSf浓度<MICCSf中浓度难测

氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他啶苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋辛两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5－FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古第35页，课件共50页，创作于2023年2月组织分布浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠第36页，课件共50页，创作于2023年2月（六）给药时机的选择危重急症强调尽早开始合理治疗或迅速给予适当治疗CAP强调不做细菌培养和药敏，早期开始经验治疗（最好4h之内）如ＣAP延缓应用适当抗菌治疗24h，死亡危险增加7.7倍第37页，课件共50页，创作于2023年2月（七）抗菌药的联合方案选择第38页，课件共50页，创作于2023年2月抗菌药的联合应用有两个目的为了应对耐药菌和/或增加疗效为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原菌抗菌药的联合应用要有明确的指征，如单一药物不能控制的危重感染等第39页，课件共50页，创作于2023年2月１．应对耐药菌和/或增加疗效的联合为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合第40页，课件共50页，创作于2023年2月抗MRSA的联合用药治疗MRSA引起的肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导原则中，病原治疗的宜选药物多采用万古霉素±磷霉素或万古霉素±利福平第41页，课件共50页，创作于2023年2月万古霉素和磷霉素的联用：都属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成的早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌的耐药万古霉素与利福平的联用：前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成，各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对