抗慢性心功不全药老师的

抗慢性心功不全药老师的第1页，课件共53页，创作于2023年2月第一节概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血第2页，课件共53页，创作于2023年2月充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)概述心收缩力↓心输出量↓肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑肺、体循环淤血↑心脏排空↓激活RSSAAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑动脉缺血静脉淤血心脏充血第3页，课件共53页，创作于2023年2月慢性心衰症状动脉系统供血不足：心输出量（CO）

倦怠、乏力肺充血呼吸困难（劳力性、端坐）

肝淤血上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、恶心、呕吐

肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血第4页，课件共53页，创作于2023年2月心肾模式（洋地黄和利尿药，50年代后）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（

受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）三、CHF药物治疗的演变心-心模式，主要是洋地黄类强心苷，50年代以前现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量第5页，课件共53页，创作于2023年2月1、强心苷类：地高辛等2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等4、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6、β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等7、钙拮抗剂：氨氯地平等8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）四、治疗CHF药物的分类第6页，课件共53页，创作于2023年2月第二节强心苷类药物

Cardiacglycosides长效类洋地黄毒苷（digitoxin）中效类地高辛（digoxin）短效类去乙酰毛花苷（deslanoside,西地兰）毒毛花苷K（strophanthinK）

第7页，课件共53页，创作于2023年2月第8页，课件共53页，创作于2023年2月化学结构

强心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖第9页，课件共53页，创作于2023年2月构效关系

1.苷元：是强心苷作用的关键部位①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效②C14位β–羟基（强心必需)③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效2.糖数目作用加强稀有糖维持久第10页，课件共53页，创作于2023年2月

(一）对心脏的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩加强、敏捷表现：①心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大缩短速率(Vmax）－收缩速度加快（敏捷）③左室功能曲线左移、上升（见图）一、药理作用第11页，课件共53页，创作于2023年2月第12页，课件共53页，创作于2023年2月结果：（1）衰心心输出量衰心心收缩力CO交感强力外阻

恶性循环，CO进一步减少强心苷第13页，课件共53页，创作于2023年2月第14页，课件共53页，创作于2023年2月第15页，课件共53页，创作于2023年2月（2）衰心工作效率

①室壁张力T=P(室内压）×R(心室半径）②心肌收缩力

③每分射血时间＝每博射血时间×心率肾上腺素？心肌耗氧因素强心苷第16页，课件共53页，创作于2023年2月强心苷作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20％）Na＋

Na＋-Ca2+交换内Ca2+（Ca2+内流、释放)

中毒机制：酶活性抑制>30%中毒

（心律失常）

细胞内失K+最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位自律性

0相除极速度、幅度传导抑制第17页，课件共53页，创作于2023年2月心肌收缩机制第18页，课件共53页，创作于2023年2月

强心苷作用机制

3Na+细胞膜内外ATP酶2K+Ca2+3Na+3Na+第19页，课件共53页，创作于2023年2月心肌细胞的收缩第20页，课件共53页，创作于2023年2月减慢心率：负性频率作用心功能不全而频率加快的病人反射性第21页，课件共53页，创作于2023年2月3.对心肌电生理的影响治疗量减慢房室结传导速度中毒量减慢房室结传导治疗量窦房结和心房自律性降低

中毒量自律性增高

对自律性的影响对传导的影响增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，---能被阿托品取消。明显抑制Na+,K+-ATP酶，使细胞失K+，而多Na+，减少膜最大舒张电位，----不被阿托品阻断。因迷走神经兴奋能促进K+外流，膜最大舒张电位加大，远离阈电位，所以降低自律性。由于直接抑制浦肯纤维细胞膜Na+,K+-ATP酶，使细胞失K+而多Na+

，减少最大舒张电位负值。还由于钙通道激活，Ca2+内流触发迟后除极。对不应期的影响ERP缩短通过迷走神经加快心房肌细胞K+外流，使复极加速。第22页，课件共53页，创作于2023年2月治疗量：T波压低，双相，倒置

ST-T波呈鱼钩状

P-R间期延长（房室传导减慢）

Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）

P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常4.对心电图的影响第23页，课件共53页，创作于2023年2月（二）对肾脏的作用

强心苷CO肾血流量

Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）对血管的作用正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加第24页，课件共53页，创作于2023年2月二、体内过程

吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环

(%)时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝为主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%

肾排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少

min肾排第25页，课件共53页，创作于2023年2月1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差

2.心律失常心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑房颤心室率阵发性室上性心动过速三、临床应用第26页，课件共53页，创作于2023年2月四、不良反应

1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛

2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊色视障碍（黄、绿视）

3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等

胞内Ca2+后除极触发活动胞内K+

最大舒张电位自律性、传导心律失常

强心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

第27页，课件共53页，创作于2023年2月中毒的预防①剂量个体化。②警惕中毒先兆③必要时监测血药浓度④注意避免各种促发因素中毒救治：1.停药2.血K+应补K+

（口服或静滴）3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）第28页，课件共53页，创作于2023年2月1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）

2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮

提高地高辛血浓度

3、苯妥英钠地高辛浓度五、药物相互作用第29页，课件共53页，创作于2023年2月全效量法（洋地黄量、负荷量，即有

效控制症状的足够剂量）

适用于急、重症（少用，中毒率达20％）

每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid×2维持量0.25mg

/天每日维持量0.25mg

/天，6－7天达稳态浓度给药方法第30页，课件共53页，创作于2023年2月血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）第31页，课件共53页，创作于2023年2月血管紧张素原肾素

AngⅠ

缓激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生长增殖收缩血管促NE释放促醛固酮分泌促ET-1分泌促细胞增殖ACE抑制剂第32页，课件共53页，创作于2023年2月1、治疗CHF的作用机制

ACE抑制药抑制循环与局部组织ACEAngⅡ

缓激肽①扩张血管，降低前后负荷，CO②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量③肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留⑤减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚第33页，课件共53页，创作于2023年2月逆转重构肥厚的机制AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受体激活多条信号转导途径①AngⅡ与AT1

结合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油细胞内Ca2+

激活C-fosxc-myc

促细胞生长②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核内转录因子促细胞生长③激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促细胞生长第34页，课件共53页，创作于2023年2月2、临床应用－广泛用于治疗CHF

改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用第35页，课件共53页，创作于2023年2月二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

缬沙坦（valsavtan）

厄贝沙坦（irbesartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断AngⅡ的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）第36页，课件共53页，创作于2023年2月利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利第37页，课件共53页，创作于2023年2月第38页，课件共53页，创作于2023年2月一、药理作用

水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+外围阻力后负荷

改善心功能，CO，缓解淤血症状第39页，课件共53页，创作于2023年2月二、临床应用轻度CHF——单用噻嗪类中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米第40页，课件共53页，创作于2023年2月β受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）

CHF交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌

RAAS活性

β受体下调（肌浆网摄入Ca2+，加剧

CHF舒张功能障碍）第41页，课件共53页，创作于2023年2月一、药理作用及机制

1、阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性

2、上调β受体——恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性

3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量

4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注

5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率

6、卡维洛尔阻断α受体，降低后负荷。第42页，课件共53页，创作于2023年2月二、临床应用负性肌力作用－可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：

1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等

3.常规治疗无效者第43页，课件共53页，创作于2023年2月应用注意

1.小剂量（大剂量可加重心衰）

2.疗效发挥需2－3月

3.合用其他抗CHF药（如利尿药、

ACEI、强心苷等）

4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。第44页，课件共53页，创作于2023年2月钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米—致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平

——大规模研究仍在进行中（可能与心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有关）第45页，课件共53页，创作于2023年2月非强心苷正性肌力药磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）cAMP正性肌力，扩血管磷酸二酯酶（PDE）（—）5’—AMP米力农、维司力农维司力农——还可促进Na+内流,增加心肌收