苯磺酸氨氯地平片与原研参比制剂有关物质的对比

苯磺酸氨氯地平片与原研参比制剂有关物质的对比

苯磺酸氨基丙烯酸酯是一种常见的临床药物。它是治疗高血压、冠状动脉粥样硬化和慢性稳定型心绞痛的常用药物之一。最初由Pfizer公司研发，最早于1989年在英国上市片剂Istin，是我国一致性评价289目录中的一个，其质量标准在美国药典(USP40)、日本药典(JP16)、中国药典(2015年版)均有收载1仪器和试剂盒1.1第二代碳质主权检测高效液相色谱仪：Waters2695高效液相色谱仪系统、Waters2996二极管阵列检测器，Waters2487紫外检测器，Empower工作站；电子分析天平：CP224S电子天平(d=0.1mg，赛多利斯公司)；CP225D电子天平(d=0.01mg，赛多利斯公司)。1.2平杂质i对照品苯磺酸氨氯地平对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100374-201605，含量：100.0%)；氨氯地平杂质I对照品(ACCS，批号：16072501，含量：96.4%)；苯磺酸氨氯地平片参比制剂(原研进口，批号：M69926)，苯磺酸氨氯地平片待评价产品(批号1711064、1711093、1711094，由江西制药有限责任公司提供)；乙腈、甲醇、均为色谱纯(美国天地公司)；三乙胺为色谱纯；水为超纯水；其他试剂均为分析纯。2方法2.1分析2.1.1苯磺酸氨氯地平的制备取本品细粉适量(约相当于氨氯地平50mg)，置于50mL量瓶中，加流动相约40mL，超声约30min使苯磺酸氨氯地平溶解，取出放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。2.1.2对照溶液的制备取苯磺酸氨氯地平对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含氨氯地平0.01mg的溶液。2.1.3系统适用性溶液取苯磺酸氨氯地平对照品5mg，加浓过氧化氢溶液5mL，置70℃加热10～30min。2.1.4流动相3-甲基用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ACE，4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液(取三乙胺7.0mL，加水稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1)(42∶18∶40)；检测波长为237nm；进样体积20μL。2.1.5理论板数的确定系统适用性溶液色谱图中，氨氯地平峰保留时间约为8min，氨氯地平峰与氨氯地平杂质I(相对保留时间约0.6)之间的分离度应大于4.5，理论板数按氨氯地平峰计算不低于3000。2.1.6测量法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。2.1.7色谱峰的面积及大小供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，氨氯地平杂质Ⅰ的峰面积乘以2不得大于对照溶液主峰面积(0.3%)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0.3%)，小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰忽略不计。2.2分析方法确认按照《中国药典》2015年版四部通则9101药品质量标准分析方法验证指导原则，选取专属性、检测限、定量限、回收率、精密度、耐用性、稳定性作为确认指标，对本分析方法进行了确认，结果表明本法适用于本再评价产品有关物质的检测3长期与加速稳定性实验对本再评价产品生产样品(批号1711094)、参比制剂Norvasc(批号：M69926)的有关物质进行高温、高湿、强光照射试验；对三批注册批样品进行长期稳定性实验；参比制剂及三批注册批样品进行加速稳定性实验，试验结果汇总如下。结果表明，再评价产品与参比制剂在长期与加速6个月稳定性实验中，杂质均没有明显增加，杂质含量均符合规定；但在光照条件下均产生降解杂质，经与对照品比对，降解杂质为苯磺酸氨氯地平杂质I，通过数据对比，再评价产品中的有关物质含量均低于参比制剂，稳定性明显优于参比制剂，且本品的降解杂质谱与参比制剂一致。4关于本品有关物质检查的一般规定参照《美国药典》与《中国药典》苯磺酸氨氯地平片有关物质的分析方法本研究中有关物质分析方法采用高效液相色谱法，其方法验证根据《中国药典》2015版四部<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则和ICHQ2(R1)的要求，对有关物质分析方法的专属性、检测限、定量限、回收率、精密度、耐用性、稳定性进行了验证，方法简便、灵敏，具有专属性，结果准确，可用于本品有关物质检查。美国药典把氨氯地平乳糖加合物与氨氯地平半乳糖/葡萄糖加合物进行了单独控制，是因为其处方中含有乳糖，乳糖与氨氯地平伯氨基发生美拉德缩合反应产生有关物质；本再评价产品处方中无乳糖，故不对这两个杂质进行控制；试验中，对本再评价产品及参比制剂的质量进行了全面的对比研究(鉴别、有关物质、