苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及其质量控制

苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及其质量控制

0单独或与其他药物联用使用的药物有苯磺酸雷康宁片是钙通道阻滞剂的抗高血压药物。这是一种非常强烈的血管舒张剂。它有2种临床作用:(1)高血压,用于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使用);(2)心绞痛,尤其是自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有很好的耐受性,与其他心血管药物联用引起的副作用小,且起效缓和,作用长效,一天服用一次即可。苯磺酸左旋氨氯地平是在“苯磺酸氨氯地平”的消旋体分子中进行手性拆分,将容易引起水肿等副反应而没有降压作用的右旋体拆除,保留有降压作用的左旋体。本文对苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及其质量控制进行了研究。1仪器和试剂盒1.1yd-20智能片硬度仪HTD柱式料斗混合机(浙江迦南科技股份有限公司);P2020压片机(南京菲特压片机械有限公司);YD-20智能片剂硬度仪(天津鑫洲科技有限公司);RC806溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司);UV-2550紫外分光光度计(日本岛津公司);Agilent1260高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。1.2安徽省药用辅料有限公司苯磺酸左旋氨氯地平(武邑慈航药业有限公司,批号:20130301),微晶纤维素(上海昌为医药辅料技术有限公司,批号:PN11823824),预胶化淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司,批号:130120),硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司,批号:130325),二氧化硅(安徽山河药用辅料股份有限公司,批号:130115),磷酸氢钙(湖州展望药业有限公司,批号:20130206),低取代羟丙基纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司,批号:130117)。苯磺酸左旋氨氯地平片对照品(中国食品药品检定研究院,批号:100546-201103),盐酸分析纯(天津市科密欧化学试剂有限公司,批号:20130515)。2制备工艺2.1剂量设计及用量的确定苯磺酸左旋氨氯地平片为普通片剂。每片含苯磺酸左旋氨氯地平3.46mg,以左旋氨氯地平计为2.5mg。根据苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末、无臭、味微苦、有引湿性的性质,结合普通片剂处方组成和制备要求,设计处方时主要考虑辅料对药物的溶出度影响以及制备片剂过程中可压性等情况,设计了如表1所示的3种处方进行试制。本片剂采用粉末直接压片工艺。此工艺相比于湿法制粒工艺突出的优点是省时节能、工艺简便、工序减少。但是,它要求药物粉末具有相当好的可压性及流动性,因此处方中必须有可用于粉末直接压片的辅料。预胶化淀粉具有良好的可压性、流动性、干粘合性和自身润滑性,并有较好的崩解作用,常用于粉末直接压片。故表1中3个处方中均把预胶化淀粉作为填充剂。处方1中磷酸氢钙为另一种填充剂,低取代羟丙基纤维素为崩解剂,硬脂酸镁为润滑剂;处方2与处方1不同的是,减少了磷酸氢钙的用量,加入微晶纤维素作为填充剂,微晶纤维素具有较强的结合力与良好的可压性,还有一定的崩解作用;处方3与处方1相比,去掉了磷酸氢钙和低取代羟丙基纤维素,减少了预胶化淀粉和硬脂酸镁的用量,增加了微晶纤维素用量,还增加了二氧化硅作为助流剂。2.2中间体的制备因活性成分苯磺酸左旋氨氯地平在处方中所占比例较小,不易混合均匀,故还需通过将主药与一种填充剂逐级递加混合来保证混合的均一性。具体操作步骤如下:(1)将以上3种处方中涉及的物料过80目筛,并按每个处方量逐一进行称量,备用。(2)将称量好的苯磺酸左旋氨氯地平与等量的预胶化淀粉在适当的小料斗混合10min,再加入与混后粉等量的预胶化淀粉混合10min,最后加入剩余的预胶化淀粉和处方中的其他物料混合30min。(3)混合完毕,在料斗的上中下3层取样,检测混后粉的含量及含量均一度。根据检测结果计算理论片重。(4)将混合均匀的中间体粉末加入到压片机内进行压片。在压片开始、中间、结束前取适量样品检查其外观是否光滑,无裂片、松片等,并测定其硬度、溶出度和含量。3质量控制3.1供试品溶液的制备照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定色谱条件与系统适用性试验:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;0.03mol/L磷酸二氢钾溶液—甲醇(25:75)为流动相;检测波长为238nm,理论板数按左旋氨氯地平峰计算应不低于500。对照品溶液的制备:取苯磺酸左旋氨氯地平对照品17mg,精密称定,置100mL量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取5mL,置25mL量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,即得。测定法:取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于左旋氨氯地平2.5mg),置100mL量瓶中,加流动相适量,超声处理30min,冷却至室温,加流动相至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,作为供试品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL,注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即得。本品含苯磺酸左旋氨氯地平,按左旋氨氯地平计应为标示量的93.0%~107.0%。3.2供试品溶液制备取本品,照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第三法),以盐酸溶液(9→1000)200mL为溶剂,转速为50r/min,依法操作,经过30min后,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品17mg,精密称定,置100mL量瓶中,加甲醇2mL溶解后,加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度,摇匀,精密量取5mL,置50mL量瓶中,加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。取上述2种溶液照紫外—可见分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA),在238nm的波长处分别测定吸收度,计算每片的溶出量,限度为标示量的80%,应符合规定。3.3苹果表型按上述方法检验3个处方试制的样品结果如表2所示。通过以上处方的试制结果比较,处方3为最佳处方,其片剂硬度合适,不易散,且溶出度较好。4工艺验证结果按处方3及2.2所述工艺操作步骤进行苯磺酸左旋氨氯地平片工艺验证,连续生产3批,批量为5万片。检验结果如表3所示。说明苯磺酸左旋氨氯地平片生产工艺可行,工艺流程及工艺参数能够保证产品质量可靠稳定。5最终确定的处方本文以片剂的外观、硬度、溶出度及含量为评价指标,进行