聚焦结直肠癌精准治疗现状与展望医疗培训课件

聚焦结直肠癌精准治疗

——现状与展望四川大学华西医院肿瘤中心李秋聚焦结直肠癌精准治疗

——现状与展望四川大学华西医院肿瘤中心PresidentBarackObama,StateoftheUnionAddress,January20,2015

精准医疗——帮助人类抗击癌症，保持健康“Tonight,I’mlaunchinganewPrecisionMedicineInitiativetobringusclosertocuringdiseaseslikecanceranddiabetes—andtogiveallofusaccesstothepersonalizedinformationweneedtokeepourselvesandourfamilieshealthier.”PresidentBarackObama,StateSimilardisease,differentmechanismandtreatment

相同的疾病，不同的机制，不同的治疗基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有效率，因而称为精准医学。FrancisS.Collins,M.D.,Ph.D.,andHaroldVarmus,M.D.何为精准医疗?Similardisease,differentmec结直肠癌——严重威胁人类健康的癌症之一Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo.结直肠癌发病率排在第3位，死亡率排在第3位在我国发病率逐年提升http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx结直肠癌——严重威胁人类健康的癌症之一Thisiswhe在过去的几十年里，mCRC的OS获得显著提高KopetzS,etal.JClinOncol2009;27:3677–368306048362412020406080100Time(months)Overallsurvival(%)1990–19911992–19941995–19971998–20002001–20032004–2006来自MDAnderson和MayoClinics的2,470名mCRC病人如何进一步提高？氟尿嘧啶伊立替康奥沙利铂TAS-102贝伐珠单抗/阿柏西普西妥昔单抗/帕尼单抗瑞格非尼雷莫卢单抗在过去的几十年里，mCRC的OS获得显著提高KopetzCancerGenomeAtlasNetwork.Nature2012;487:330–337CRC精准治疗的前提：——知道并了解基因的改变CancerGenomeAtlasNetwork.N7从KRAS到RAS：

目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGF

TGF-

HB-EGF

上皮调节蛋白EGFR(HER1)生长因子基因转录RAS

突变KRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146NRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146AdaptedfromSiena,etal.JNCI20097从KRAS到RAS：

目前临床确认的mCRC分子标志物检测8基于分子标志物的筛选删选优势人群→增加疗效随机研究中>5,000患者的荟萃分析RASMT

53%RASWT

47%Sorich,etal.AnnOncol2015ITT100%ITT→KRAS→RAS，筛选出真正的优势人群KRASMT

42%KRASWT

58%8基于分子标志物的筛选删选优势人群→增加疗效随机研究中>5IFLIFL+贝伐FOLFOX/FOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI+贝伐XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX+贝伐FOLFIRIFOLFIRI

+西妥昔FOLFIRI+贝伐FOLFIRI

+西妥昔FOLFOX+贝伐FOLFOX

+西妥昔FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔FOLFOX+贝伐FOLFOX

+西妥昔AVF21071ITACA2NO169663CRYSTAL4FIRE-35CALGB804056CRYSTAL7FIRE-39所有人群KRASWT人群RASWT人群<0.0010.2780.07690.00930.0170.090.00240.011III期研究P值中位OS（月）FOLFIRI+贝伐FOLFIRI

+西妥昔CALGB8040580.21.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-42.2.PassardiA,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3517).3.SaltzLB,etal.JClinOncol.2008;26(12):2013-2019.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-9.5.HeinemannV,etal.ASCO2013(AbstractNo.LBA3506).6.VenookA,etal.ASCO2014(AbstractLBA3).7.CiardielloF,etal.JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr3506).8.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.9.StintzingS,etal.ECC2013(AbstractNo.LBA17).西妥昔单抗是肠癌唯一符合精准治疗的药物，能通过RAS检测筛选最优势人群，使患者获益最大化IFLIFL+贝伐FOLFOX/FOLFIRIFOLFO抗-EGFR获益研究生物标记物nOSHR(95%CI)CRYSTAL1,2KRAS6660.80(0.67–0.95)抗-EGFR

+CTvsCTRAS*3670.69(0.54–0.88)PRIME3*KRAS6560.83(0.70–0.98)RAS*5120.77(0.64–0.94)FIRE-34,5KRAS5920.77(0.62–0.96)西妥昔单抗

+CTvs贝伐珠单抗+CTRAS*4000.70(0.54–0.90)CALGB/

SWOG804056KRAS11370.92(0.78–1.09)RAS*5260.90(0.70–1.10)1.02.00.1抗-EGFR无法获益RAS野生型人群的筛选能够提高抗-EGFR治疗的效果一系列III期研究探讨了抗-EGFR方案一线治疗mCRC的效果1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;2.VanCutsemE,et.al.JClinOncol2011;29:2011–2019;3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;

4.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);5.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

6.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);7.ErbituxSmPCJune/2014;8.VectibixSmPCFebruary/2015;9.VenookAP,etal.ASCO2014(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting:/content/94399?media=sl(accessedSept242015)疗效指向一致*回顾性分析西妥昔单抗和帕尼单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗7,8

FIRE-3研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR)5;CALGB/SWOG80405研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS

9;

FIRE-3研究4中获得的西妥昔单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗的RAS野生型mCRC患者的OS获益，在CALGB/SWOG80405研究6中未得到确证;但是无论在III期研究或头对头研究中，西妥昔单抗+化疗都获得了＞32个月的一致的中位OS结果抗-EGFR获益研究生物标记物nOSHR(95%CI)RAS基因突变型mCRC：如何治疗？RASwt

~50%KRASmt

~40%New

RASmt

~10%Codon12and13抗EGFR单抗

抗VEGF单抗???RAS基因突变型mCRC：如何治疗？RASwt

~50%K酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)瑞格非尼,舒尼替尼

索拉非尼,帕唑帕尼凡德他尼,阿帕替尼法米替尼抗VEGFRMAbs(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)

ModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005抗VEGF信号通路的药物VEGFRVEGF酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抗VEGFRMAbs信号传导KRAS：未证实对贝伐珠单抗具有疗效预测作用AVF2107研究：KRASHurwitzHI,etal.Oncologist.

2009;14(1):22-28.KRAS：未证实对贝伐珠单抗具有疗效预测作用AVF2107研抗VEGF制剂疾病biomarker初步结论贝伐珠单抗结直肠癌血浆VEGF高表达→OS短组织VEGFR2高表达→PFS长组织MVD高表达→OS短NSCLC血浆VEGF不能预测OS卵巢癌Ang1/Tie2高Ang1/低Tie2→PFS长胃癌血浆VEGF-A高表达→OS长组织神经纤毛蛋白低表达→OS长肾细胞癌VEGFR1SNPs可预测PFS和OS索拉非尼肝细胞癌VEGF及VEGFRSNPs可预测PFS舒尼替尼肾细胞癌VEGFR1及VEGFR3SNPs可预测PFS贝伐单抗潜在生物标记物的研究探索迄今为止，贝伐珠单抗仍无有效的生物标记物抗VEGF制剂疾病biomarker初步结论贝伐珠单抗结直肠试验名称靶向药物化疗方案PFSOS一线AVF2107BevIFL✔✔NO16966BevFOLFOX/XELOX✔✖AVEXBevCapecitabine✔✖维持CARIO3BevXELOX✔✖AIO0207BevFP+OXA✔✖SAKKBevChemo✔✖跨线ML18147BevChemo✔✔二线E3200BevFOLFOX✔✔VELOURAfliberceptFOLFIRI✔✔RAISERamucirumabFOLFIRI✔✔解救CORRECTRegorafenib－✔✔CONCURRegorafenib－✔✔抗VEGF药物在mCRC中的研究抗血管生成治疗药物二线使用，效果更好试验名称靶向药物化疗方案PFSOS一线AVF2107Be肿瘤药物价值的评估在势在必行肿瘤药物价值的评估在势在必行ASCO评价肿瘤治疗方案的方法评分等级总分CLINICALBENEFIT0~580TOXICITY-20~2020BONUSPOINTS0~3030NETHEALTHBENEFITTotal

130COST(permonth)ASCO评价肿瘤治疗方案的方法评分等级总分CLINICAL成本未纳入分析:欧洲范围内差异显著临床获益程度可治愈或不可治愈疾病预后HR

中、长期疗效获益OS

PFS

RRQoL毒性反应ESMO-MCBS欧洲肿瘤内科学会临床获益评估标尺;RR,相对风险ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573ESMO-MCBS一个能够严谨评估靶向制剂临床疗效

相对大小的新标尺成本未纳入分析:欧洲范围内差异显著临床获益程度可治愈或不可ESMO-MCBS评价ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573ESMO-MCBS评价ChernyNI,etal.mCRC人群中ESMO-MCBS的测试

:

非治愈性为目标的治疗方案*95%CI下限;†这不包括脱发症，骨髓抑制，而是指慢性恶心，腹泻，疲劳等情况。级别4HR*≤0.70并且

生存期获益≥5个月或

仅3-年

生存期增加

≥10%3HR*≤0.70并且生存期获益

3–4.9个月或

仅3-年

生存期增加为5–<10%2HR*>0.70–0.75或者生存期获益

1.5–2.9个月

或仅3-年

生存期增加3–<5%1HR*>0.75或生存期获益<1.5个月

或仅3-年

生存期增加<3%若标准治疗的中位OS>1年(表2a)若能够改善QoL和/或显著减少影响日常生活的3-4级毒性反应†，则提升一个级别ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573mCRC人群中ESMO-MCBS的测试:

非治愈性为目标的临床获益程度评级基于疗效,QoL,和毒性反应标准的设置和描述1非治愈性级别设置:1(最低)-5(最高)*回顾性分析;†临床实践指南已不再推荐使用IFL

5抗-EGFR制剂在治疗mCRC的测试中

获得了ESMO-MCBS标准的高评级

1.ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573;2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;

3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;4.HurwitzH,etal.NewEnglJMed2004;350:2335–2342;

5.NCCNClinicalPracticeGuidelines;ColonCancer,Version1.2015;

Availableat/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.LastaccessedSept2015抗EGFRallRASwt抗EGFRallKRASwt抗VEGFinallline这种新的ESMO-MCBS工具支持了抗-EGFR制剂+CT与抗VEGF+CT相比作为一线治疗方案治疗RAS野生型mCRC的PFS和OS临床获益1临床获益程度评级基于疗效,QoL,和毒性反应标准的设置和我们的药物经济学研究我们的药物经济学研究mCRC精准治疗的现状:

靶向治疗+预测性生物标记物1.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

2.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

3.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

4.VenookAP,etal.ASCO2014(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting:/content/94399?media=sl(accessedSept242015)

生物标记物检测治疗方案A治疗方案B治疗方案COS研究显示，爱必妥+CT一线治疗RAS野生型mCRC患者，能够使OS≥32个月根据单个基因为基础的生物标记物检测(RAS)结果，

选择合适的治疗方案FIRE-3研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR)

3CALGB/SWOG80405研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS4CT,化疗;OS,总生存mCRC精准治疗的现状:

基因组分析液态活检精准治疗将走向何方?新药研发基因组分析液态活检精准治疗将走向何方?新药研发CRC的遗传学改变CancerGenomeAtlasNetwork.Nature2012;487:330–337CRC的遗传学改变CancerGenomeAtlasN基因组分析技术的创新DienstmannR,etal.JClinOncol2013;31:1874–1884高通量基因分型平台(多重筛选)检测:选择性的体细胞突变或罕见突变限于筛选已知变异不适合GCN变异、基因重排和小的插入/缺失的筛查高通量平行靶向测序检测体细胞突变,GCN变异,及预先定义的基因重排对于预先定义的感兴趣区域和药物基因组多态性的灵敏度和覆盖更高不适合小的插入/缺失的筛查全外显子测序检测:点突变,小的插入/缺失,药物基因组多态性,GCN变异灵敏度增加不适合检测基因重排全基因组测序发现新的基因重排,复合插入/缺失,GCN变异不适合精确检测点突变GCN,基因拷贝数更广泛分析,发现新的生物标记物靶向性探查感兴趣的突变和区域基因组分析技术的创新DienstmannR,etal.mCRC治疗选择中可能发挥作用的新的生物标记物PIK3CAHER2EGFRMSITP53CTNNB1下一代分子标志物AKTPTENAREGEREGmiRNACaiazza,etal.BiomarkMed2015BRAFmCRC治疗选择中可能发挥作用的新的生物标记物PIK3CAH基因组分析液态活检精准治疗将走向何方?新药研发基因组分析液态活检精准治疗将走向何方?新药研发学者仍在不断探索新靶点的治疗药物BRAF

V600E5-10%inmCRCBRAFi+anti-EGFRAb+α:RR10-35%,DCR80-100%HER25%inmCRCTrastuzumab+Lapatinib:RR35%,DCR78%MSI-H5%inmCRCAnti-PD-1Ab(Pembrolizumab):RR62%,DCR92%Ang2和VEGF-A双通道抑制剂

mCRC其它靶点和靶向药物单抗学者仍在不断探索新靶点的治疗药物BRAFV600E5-10Phase治疗药物NRR,%DCR,%NovartisPhaseIB/IIE(BRAFi)+Cmab262377E(BRAFi)+Cmab

+

B(PI3Kαi)283293GSKPhaseI/IID(BRAFi)+Pmab201090D(BRAFi)+Pmab+T(MEKi)

352686RochePhaseIBV(BRAFi)+Cmab

+IRI1835100D:dabrafenib,E:encorafenib,V:vemurafenib,T:trametinib,B:BYL719多种抗体联合治疗BRAFV600E突变mCRC

的初步研究结果ElezE,etal.ESMO-GI2015.VanCutsemE,etal.ESMO-GI2015.HongDS,etal.ASCO2015.BRAF突变的mCRC预后差，中位PFS仅4-6个月，中位OS约12个月Phase治疗药物NRR,%DCR,%NovartisE目前抗-PDL1/PD1在CRC中正在进行

的研究*靶点治疗期研究设计研究编号抗-PDL1Atezolizumab(工程化IgG1,无ADCC)I实体肿瘤NCT01375842Ib实体肿瘤(+贝伐珠单抗±FOLFOX)NCT01633970IImCRC(+贝伐珠单抗+氟尿嘧啶)NCT02291289MEDI4736(修饰IgG1,

无ADCC)IImCRCNCT02227667抗-PD1Nivolumab(IgG4)I/IIMSI-highmCRC(±伊匹单抗)

(CheckMate142)NCT02060188I/II实体肿瘤(+INCB24360)NCT02327078I/II实体肿瘤(+化疗)NCT02423954I/II实体肿瘤(+varlilumab)NCT02335918Pembrolizumab(IgG4,人源)I实体肿瘤(+aflibercept)NCT02298959I/IIGI肿瘤(+mFOLFOX6)NCT02268825I/IIKRAS,BRAF,NRASWTmCRC(+西妥珠单抗或曲妥珠单抗

tratuzumabemtansine)NCT02318901IImCRC(+放疗

或

消融)NCT02437071IImCRC(+mFOLFOX6)NCT02375672IImCRC(+阿扎胞苷)NCT02260440IIMSI-阳性/阴性CRCNCT01876511*正在进行入组的研究C目前抗-PDL1/PD1在CRC中正在进行的研究*靶点治疗新的治疗方案——改善患者的生活质量与延长生存HER2扩增mCRCBRAF突变患者靶向特异患者人群双靶向抗血管治疗抗-Ang2/VEGF靶向免疫治疗抗-PDL1/PD1

T细胞双特异抗体新的靶向治疗可能增加疗效，减轻毒性，改善患者生活质量及延长生存新的治疗方案——改善患者的生活质量与延长生存HER2扩增m基于精准治疗的新的临床试验模式Umbrella同一肿瘤根据基因突变的不同选择不同的药物Basket同一药物治疗相同突变的不同肿瘤基于精准治疗的新的临床试验模式UmbrellaBasket基因组分析液态活检精准治疗将走向何方?新药研发基因组分析液态活检精准治疗将走向何方?新药研发液态活检*:一种快速、微创的生物标记物检测新方法1.DiehlF,etal.ProcNatlAcadSciUSA2005;102:16368–16373;

2.DiehlF,etal.NatMed2008;14:985–990液态活检*微创快速获得结果准确、灵敏1,2避免肿瘤内异质性的选择性偏倚1,2掌握最新突变情况临床获益使得在诊断时既能选择最佳个性化治疗方案提供患者最新突变情况未来潜力动态监测生物标记物的变化和治疗效果便于通过新生物标记追踪新亚型从而选择新的靶向治疗*与MerckKGaA(Darmstadt,Germany)合作的，采用SysmexInostics液体活检技术，针对RAS的CE标记的体外诊断试剂(IVD)预计会在2015年推出(“仅供研究”的试剂盒已准备就绪)用于液态活检*的

“仅供研究”的试剂盒已准备就绪液态活检*:一种快速、微创的生物标记物检测新方法1.DiECC2015荟萃分析:mCRC患者液态活检*和

基于组织的RAS检测结果的高度一致性JonesFS,etal.ECC2015(AbstractNo.2012)两项研究均包括采用OncoBEAM™ExpandedRAS面板分析血样RAS突变以及采用Sanger或焦磷酸测序技术鉴别FFPE肿瘤样本(来源于原发或mCRC肿瘤组织)中RAS突变情况组织样本的采集时间与血液样本的采集时间相匹配mCRC病例:46例新诊断患者和22例出现进展/复发病例一致率,

n/N(%)欧洲和亚太地区研究的汇总数据IV期(mCRC)阳性结果一致性36/39(92.3)阴性结果一致性29/29(100)总体一致性65/68(95.6)RAS突变的发生率:血浆(55%)vs肿瘤组织(57%)*与MerckKGaA(Darmstadt,Germany)合作的，采用SysmexInostics液体活检技术，针对RAS的CE标记的体外诊断试剂(IVD)预计会在2015年推出(“仅供研究”的试剂盒已准备就绪)ECC2015荟萃