化学治疗药-基础知识（药理学课件）

药理学学习情境：抗微生物药概论抗菌药物的分类和作用机制知识点1、化学治疗药的概念及分类2、抗微生物药、抗生素、抗菌谱的概念3、抗菌药物的分类及作用机制5、抗菌药物的合理应用目录4、耐药性、化疗指数、抗生素后效应、抑菌药和杀菌药的概念（一）.化学治疗1、概念一、基本概念定义:细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。包括:

抗微生物药(antimiczobialdrug)

抗寄生虫药(antiparasiticdrug)

抗癌药(anticancerdrug)病原体药物抑制或杀灭作用耐药性抗病防御能力致病作用

防治作用与不良反应体内过程药动学机体化疗药物发展简史30年代——磺胺类40年代——青霉素(PNCG)50年代——红霉素、四环素、氯霉素60年代——广谱半合成PNC类、一代头孢、氨基糖苷类70年代——广谱半合成PNC类、二代头孢80年代——三代头孢、氟喹诺酮类90年代至今---四代头孢、新氟喹诺酮类

定义:对病原微生物有抑制或杀灭作用,用于防治病原微生物感染性疾病的药物。

包括:

抗菌药antibacterialdrugs)

抗真菌药(antifungaldrugs)

抗病毒药(antiviraldrugs)2、抗微生物药物

抗菌药物和抗生素都是临床上常用的名词,而且经常彼此混用,但前者包含的范围显然较后者为广。

抗菌药物:是指能抑制或杀灭细菌,用于预防和治疗细菌性感染的药物,有的可用于寄生虫感染,包括人工合成抗菌药和抗生素。抗生素:由某些微生物(放线菌、真菌、细菌)在代谢过程中产生的,具有抑制或杀灭其他微生物作用的化学物质。(3)抗菌谱(antibacterialspectrum):

抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围,是临床选择用药的重要依据。窄谱抗菌药:指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,抗菌范围小,如异烟肼广谱抗菌药:不仅对细菌有作用,而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等也有抑制作用。抗菌范围广,如四环素、氯霉素(4)抗菌活性(antibacterialactivity)

药物抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药(bacteriostatic)

能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物,如红霉素等。杀菌药(bactericide)

不仅抑制细菌的生长,并能将其杀灭的药物,如青霉素等。最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC):药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度(minimalactericidalconcentration,MBC):药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。(1)抗菌谱;(2)抗药性的产生情况;(3)抗菌活性的强弱:抑菌还是杀菌;(4)药动学特征;(5)毒性和副作用如何。

如何评价抗菌药物？二、抗菌药作用机制基本结构:细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构:荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3.影响胞浆内生命物质的合成

——影响叶酸代谢

——抑制核酸合成

——抑制蛋白质合成抗菌作用机制:N-乙酰胞壁酸前体

N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物

二糖复合物1.抑制细菌细胞壁的合成胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗

↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓脂载体转肽酶2.影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

细胞质:细胞膜包裹的溶胶状物质由水、蛋白质、脂类、核酸及少量糖和无机盐组成细胞质内含有许多重要结构,常见有核糖体质粒胞质颗粒与真核细胞不同,抗菌素作用部位染色体外遗传物质,与遗传变异有关异染颗粒等,可鉴别细菌3.影响胞浆内生命物质的合成

谷氨酸食物

+

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

核酸合成(1)影响叶酸代谢↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓(2)抑制核酸合成氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类（3）抑制蛋白质的合成氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S

核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类不同抗菌药物的作用靶点(1)化疗指数(chemotherapeuticindex):

是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。一般可用动物实验的LD50/ED50或

LD5/ED95的比值表示。化疗指数越大,表明疗效越高,毒性越低,用药越安全;但化疗指数越大并非绝对安全。耐药性(2)抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)

指细菌与抗生素短暂接触,抗生素浓度下降,低于MIC或消失后,细菌生长仍受到持续抑制的效应。后效应长的药物可延长用药间隔时间,且疗效不减。(3)首次接触效应(firstexposeeffect)

是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应,再度接触或连续与细菌接触,并不明显地增强或再次出现这种明显的效应,需间隔相当时间以后,才会再起作用。三细菌的耐药性细菌入侵使用抗生素正确使用抗生素,有效杀死细菌不当使用抗生素…

耐药性(resistance,也称抗药性):是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。固有耐药性:

是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性,如肠道杆菌对青霉素的耐药。

获得耐药性:

大多由质粒介导,但亦可由染色体介导的耐药性,如金葡菌对青霉素的耐药。注意:与耐受性相区别1、产生灭活酶①水解酶:如

-内酰胺酶青霉素型:水解青霉素类头孢菌素型:水解头孢菌素类和青霉素类②合成酶(钝化酶):

如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活

细菌耐药性产生机制2、改变靶位结构

(1)改变靶蛋白结构:如RFP耐药菌RNA多聚酶的

-亚基结构改变造成的耐药。

(2)增加靶蛋白数量:如金葡菌对甲氧西林的耐药

(3)生成耐药靶蛋白:如金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A,与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药3、降低细胞膜的通透性

使药物不易进入菌体内,如:细菌对

-内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径

耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。5、主动流出作用

泵出菌体外

外排蛋白系统(细菌细胞膜上)喹诺酮类大环内酯类等四抗菌药物合理使用1、明确诊断,合理选药:

临床诊断、病原诊断;根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学特点、不良反应、禁忌症及患者的生理状态、肝肾功能;2、选用适当的剂量和疗程:应用抗菌药物时必须给予足够的剂量,使药物在感染部位达到有效的抗菌浓度,并选择适当疗程,才能有效控制感染,防止和延缓病原菌对药物产生耐药性。对药物分布较少的组织器官感染,应尽量选择可在这些部位达到有效浓度的抗菌药物;

3、抗菌药的预防性应用

预防性用药应具有严格而明确的指征,仅限于经临床证明确实有效的少数情况。如预防风湿热复发、传染性疾病流行期(如SD预防流脑)、预防外科术后感染等。感冒、病毒感染、昏迷、休克等患者不宜常规预防性应用抗菌药物。4、抗菌药物的联合应用

适当的联合用药可减少用药剂量,提高疗效,扩大抗菌范围,降低药物的毒性及不良反应,防止和延缓耐药性的产生。联合用药----目的1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱联合用药——指征1.病因未明的严重感染

如急性重症感染

2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3.长期用药易产生耐药性

如抗结核药

4.降低抗菌药毒性如两性霉素B+氟胞嘧啶5.细菌感染脑膜炎和骨髓炎

联合用药——结果1.协同作用(增强):1+2

3

2.相加作用:

1+2=3

3.无关作用:

1+2=24.拮抗作用:1+2

2抗菌药的分类