胰岛微环境讲座-课件

糖尿病治疗重要环节

----改善胰岛微环境

糖尿病治疗重要环节

----改善胰岛微环境

1胰岛β细胞代谢胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡成年胰岛正常β细胞是缓慢更新的组织，大鼠增生率3%左右，其目的对抗β细胞的正常丧失、体重的增加和胰岛素抵抗的功能性负担胰岛β细胞代谢胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽2胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡，而当凋亡占优势时,β细胞急剧减少,功能缺陷,导致2型糖尿病的发生。阻止β细胞破坏、促进β细胞再生长是治疗糖尿病的重要措施。胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、3胰岛微环境葡萄糖毒性血管内皮细胞功能紊乱炎症因子胰岛素抵抗

脂代谢紊乱氧化应激(线粒体、内质网）胰淀粉素胰岛微环境葡萄糖毒性4胰岛微循环胰岛内血管丰富，有细动脉直接供血胰岛内毛细血管壁多孔，而围绕外分泌组织的毛细血管少孔或无孔。这些孔使毛细血管具有高度的通透性胰岛只占胰腺容量的1%~2%，但胰岛血流可占胰腺血流的10%~20%调节胰岛血流量的因素也可影响胰岛素分泌。在β细胞界面和毛细血管之间有精细的微管，之间含葡萄糖转运蛋白2，大量间质液通过这些微管有动脉流向静脉，并主要由微绒毛上的运输蛋白为β细胞感受葡萄糖所需胰岛微循环胰岛内血管丰富，有细动脉直接供血5糖尿病治疗的目的肥胖和胰岛素抵抗者中只有15%～20%最终发展为糖尿病从其生命的各个阶段采取对应措施保持或补足β细胞数量,可以达到预防和治疗2型糖尿病的目的糖脂毒性和氧化应激的长期作用,都对β细胞的存活、再生、肥大、增殖和凋亡起重要作用。糖尿病治疗的目的肥胖和胰岛素抵抗者中只有15%～20%最终6β细胞凋亡β细胞线粒体DNA损伤直接导致细胞凋亡淀粉样蛋白的形成可加重β细胞凋亡高血糖、高血脂、氧化应激、内质网应激和一些细胞因子等可通过一些信号途径导致凋亡。β细胞凋亡β细胞线粒体DNA损伤直接导致细胞凋亡7β细胞凋亡的原因和机制M.Y.Donath.P.A.Halban.Diabetologia(2004)47:581–589β细胞凋亡的原因和机制M.Y.Donath.P.A.8胰岛微环境讲座--课件9InflammationfactorandinsulinresistanceInflammationfactorandinsuli10Type2DMPathogenesisTheinsulinreceptorhasintrinsictyrosinekinaseactivityandinteractswithinsulinreceptorsubstrates(IRSandShc)proteins.Anumberof“docking”proteinsbindtothesecellularproteinsandinitiatethemetabolicactionsofinsulin.InsulinincreasesglucosetransportthroughPI-3-kinaseandtheCblpathway,whichpromotesthetranslocationofintracellularvesiclescontainingGLUT4glucosetransportertotheplasmamembrane.Type2DMPathogenesisTheinsu11PI3K-AKTpathway

Circulation2004;109:2818–25.PI3K-AKTpathwayCirculation212

胰岛β细胞生理第一时相胰岛素分泌快速,血糖升高后1～3min即开始分泌,大约10min内恢复正常。主要生理作用是抑制肝脏葡萄糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数分钟至数小时,持续的时间和血糖水平升高程度相一致。胰岛β细胞生理第一时相胰岛素分泌快速,血糖升高后13遗传因素和环境因素损伤胰岛细胞，一旦进展为糖尿病，胰岛细胞凋亡增加。胰岛细胞本身有氧化-还原穿梭系统，一旦血糖升高，又加重线体粒损伤，胰岛细胞ATP产生障碍，使胰岛素分泌进一步减少。Nutrition,Metabolism&CardiovascularDiseases(2006)16,S3eS6遗传因素和环境因素损伤胰岛细胞，一旦进展为糖尿病，胰岛细胞凋14改善胰岛微环境改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍调脂、降压胰岛素强化治疗抗氧化应激PLP-1及类似物PDX-1自体骨髓干细胞移植其它移植改善胰岛微环境改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍调脂、降压15胃肠吸收血糖升高葡萄糖生成胰岛素和胰高血糖素分泌

葡萄糖摄取目前临床用于治疗糖尿病的药物二甲双胍格列酮磺脲类,Glinideα-糖苷酶抑制剂胃肠吸收血糖升高葡萄糖生成胰岛素和目前临床用于治疗糖尿病的162型糖尿病–

医学治疗仍未达标56789012345678910HbA1C(%)常规治疗格列本脲胰岛素氯磺丙脲二甲双胍UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)随机分组后年数

比较目前各种治疗糖尿病的药物发现，能影响糖尿病进展的药物将带给患者更大益处。DPP-4抑制剂血糖控制逐步恶化2型糖尿病–医学治疗仍未达标5678901234567817胰岛素时间葡萄糖口服葡萄糖静注肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用胰岛素时间葡萄糖口服葡萄糖静注肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用18

胰岛素

胰高血糖素

ß细胞增殖

人体内GLP-1的生物活性GLP-1

碳水化合物

脂肪

胃排空

食物摄取

饮水 胰岛素人体内GLP-1的生物活性GLP-1 碳水化合物 胃19单核细胞存在胰岛素受体胰岛素抑制氧化应激诱导单核细胞功能胰岛素抑制T细胞活化胰岛素抗葡萄糖诱导炎症因子作用抑制ROS和O2产生快速短效胰岛素可以改善血管内皮细胞功能强化治疗单核细胞存在胰岛素受体强化治疗20MNC产生ROS%胰岛素抑制单核细胞产生过氧化物（ROS）AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05***停止输注MNC产生ROS%胰岛素抑制单核细胞产生过氧化物（ROS）A21胰岛素组NF-

B与双链寡核苷酸包含的NF-

BDNA结合位点间的相对结合减少Time(hours)0246%ChangeInIntranuclearNFkBMeanSE.AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

InsulinInfusionDextroseInfusion*:P<0.05**010012014020406080停止输注胰岛素组NF-B与双链寡核苷酸包含的NF-BDNA22胰岛素强化治疗的益处精细调节稳定降糖血糖波动小保护血管内皮功能保护胰岛功能胰岛素强化治疗的益处精细调节23强化治疗Case1男,35岁,糖尿病2年,有家族史,姑为糖尿病.BMI24.8Kg/m2,腰围92cm,BP140/100mmHgHbA1c9.0%FBG9.6mmol/L,PPG14.4mmol/LL-ARG:omin12.45,2min77.46,4min51.81,6min34.26uU/mlOGTT:30min:15.38,60min26.8,120min26.2白蛋白尿229微克/分,EKG多导联ST-T改变强化治疗Case1男,35岁,糖尿病2年,有家族史,姑为糖24治疗经过及随访胰岛素泵治疗10天(总量35.8u/d)卡斯平15mg/d麦特美1500mg/d金水宝9粒/d安博为300mg/d复查胰岛功能:

LARG:omin5.67,2min47.65,4min33.21,6min22.92uU/mlFBG5.7mmol/L,PPG6.6mmol/L1月时:来得时12单位/d微量白蛋白尿109微克/分,EKG多导联ST-T改变恢复正常半年随访微量白蛋白尿36微克/分,HbA1c6.1%1年随访:白蛋白尿20.6微克/分,HbA1c5.8%治疗经过及随访胰岛素泵治疗10天(总量35.8u/d)25结论EDIC研究提示胰岛素强化治疗对1型糖尿病心血管疾病有长期的益处胰岛素泵早强化，早受益处；何时强化,何时有益结论EDIC研究提示胰岛素强化治疗对1型糖尿病心血管疾病26改善胰岛微环境

----持久达标

马来酸罗格列酮联合二甲双胍2型糖尿病的新启示改善胰岛微环境

----持久达标

马来酸罗格列酮联合二甲27胰腺降低血糖水平降低血清胰岛素水平改善β细胞功能降低游离脂肪酸水平减少

细胞负担糖毒性脂毒性减少胰岛淀粉样变StumvollMetal.Lancet2005;365:1333–1346.GlaxoSmithKline.Avandamet™SummaryofProductCharacteristics,January2006.OvalleF,etal.DiabetesCare2004;27:2585–2589.FonsecaV,etal.JAMA

2000;283:1695–1702.JonesTA,etal.DiabetesObesMetab2003;5:163–170.罗格列酮改善β细胞功能的可能机制胰腺降低血糖水平降低血清胰岛素水平改善β细胞功能降低游离脂肪28HbA1c控制水平012345时间(年)%06.08.07.06.57.5罗格列酮格列本脲二甲双胍罗格列酮vs二甲双胍

0.13(0.22to

0.05),P=0.002罗格列酮vs格列本脲

0.42(0.50to0.33),P<0.001HbA1c控制水平012345时间(年)%06.08.029ADOPT研究显示在新诊断2型糖尿病患者中，

罗格列酮单药维持血糖达标更持久罗格列酮0204060二甲双胍格列本脲月57月45月33月HbA1C<7%平均时间KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.NewEnglJMed2007;356:1387-8ADOPT研究显示在新诊断2型糖尿病患者中，

罗格列酮单药维30罗格列酮显著改善胰岛素敏感性

ADOPT时间(年)胰岛素敏感性(%,HOMA)罗格列酮vs二甲双胍

12.6%,

P<0.001罗格列酮vs格列本脲

41.2%,P<0.00101234503070504060格列本脲二甲双胍罗格列酮KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.罗格列酮显著改善胰岛素敏感性

ADOPT时间(年)胰岛素31罗格列酮与二甲双胍初始治疗的疗效

研究简介随机、双盲、对照研究90个研究中心，32周468名未接受药物治疗的2型糖尿病患者随机分为3组罗格列酮+二甲双胍联合治疗组罗格列酮单药治疗组二甲双胍单药治疗组主要终点为32周后平均HbA1C水平相对于基线的变化。评价联用罗格列酮与二甲双胍初始治疗的疗效

罗格列酮与二甲双胍初始治疗的疗效

研究简介随机、双盲、对照研32RSG+MET

n=152MET

n=150RSG

n=1550102030405060708090HbA1c达标患者百分比(%)77.0%59.9%58.1%†35.5%‡57.3%*38.7%**AACE/

IDF

达标值

6.5%ADA达标值<7%RosenstockJ,etal.DiabObesMetab2006;8:650–660.联用罗格列酮与二甲双胍初始治疗

可使HbA1c达标率显著增加*P<0.001vsRSG+MET**P<0.0001vsRSG+MET

†P=0.0001vsRSG+MET

‡P<0.0001vsRSG+METRSG+MET

MET

n=150RSG

n=133罗格列酮与二甲双胍联用安全性好RosenstockJ,etal.DiabObesMetab2006;8:650–660.*指血血糖水平≤2.8mmol/l可认为是低血糖;症状性低血糖:MET9%,RSG+MET12%,RSG8%罗格列酮与二甲双胍联用安全性好RosenstockJ,e34EMPIRE研究随机、双盲、对照研究63个研究中心，24周766名2型糖尿病患者随机分为2组二甲双胍1g/天加量至2g/天组罗格列酮+二甲双胍1g/天组主要终点为24周后平均HbA1C水平相对于基线的变化。评价罗格列酮联合半极量二甲双胍和上调二甲双胍至极量时用药的疗效

EMPIRE研究随机、双盲、对照研究35

罗格列酮与二甲双胍早期联用

可使HbA1c水平明显降低

患者治疗24周入选使用单独MET1g/天控制不佳的患者MET＝二甲双胍RSG＝罗格列酮*与基线相比有意义误差线=95%CIWeissmanPetal.CurrMedResOpin2005;21:2029–35.–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20.0与基线相比HbA1c

的改变(%)8.05n=358MET1g/天

+RSG8mg/天基线HbA1c(%)7.97n=351MET1g/天+MET1g/天**–0.71%–0.93%–1.1EMPIRE罗格列酮与二甲双胍早期联用

可使HbA136*P<0.05vs.MET1g/天+MET1g/天EMPIRE28.2%0102030405060

HbA1c

达标患者百分比(%)AACE/

IDF

达标值≤6.5%ADA达标值<7%*二甲双胍n=277二甲双胍+马来酸罗格列酮n=29640.9%48.4%58.1%WeissmanPetal.DiabetesObesMetab.2006;8(1):49-57

罗格列酮与二甲双胍早期联用

可使HbA1c达标率显著增高

*P<0.05vs.MET1g/天+MET37时间(月)6.57.07.58.08.59.0HbA1C(%)036912151821242730罗格列酮+二甲双胍(最高剂量8mg/天)(2.5g/天)罗格列酮与二甲双胍早期联用

可使HbA1c水平持久改善

延长开放性研究JariwalaS,etal.DiabetMed2003;20(Suppl2):105.

JariwalaS,etal.DiabetesUK2003,Poster277.延长开放性研究;

研究对象(n=222)共观察30月时间(月)6.57.07.58.08.59.003691238总结传统药物单药和联合治疗均无法长期控制血糖并延缓疾病进展胰岛素抵抗和β细胞功能衰退共同导致T2DM病情进展众多循证证据表明罗格列酮联合二甲双胍可实现长期、有效血糖控制总结传统药物单药和联合治疗均无法长期控制血糖并延缓疾病进展39干细胞移植来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微环境中可直接转化为胰岛β细胞来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微环境中可促进内源性β细胞团的再生干细胞移植来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微环境中可直接转化为胰40胰岛微环境讲座--课件41EmploymentofSCIDmicewithSTZ-pretreatmenttoexaminethenormoglycemiarestorationofdifferentiatedSB-PDMSCsinxenotransplantation.(A)SB-PDMSCswereimplantedintot