硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件

61、辍学如磨刀之石，不见其损，日有所亏。62、奇文共欣赞，疑义相与析。63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠深巷中，鸡鸣桑树颠。64、一生复能几，倏如流电惊。65、少无适俗韵，性本爱丘山。硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用61、辍学如磨刀之石，不见其损，日有所亏。62、奇文共欣赞，疑义相与析。63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠深巷中，鸡鸣桑树颠。64、一生复能几，倏如流电惊。65、少无适俗韵，性本爱丘山。硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用硫辛酸注射液在神经系统疾病中的应用上海第二军医大学长海医院丁素菊教授氧化应激（OS，OxidativeStress）指组织或细胞中自由基/抗氧化物比值不平衡的状态尤指自由基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡状态。自由基抗氧化61、辍学如磨刀之石，不见其损，日有所亏。硫辛酸注射液在神经1硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件2硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件3硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件4硫辛酸注射液在神经系统疾病中应用课件5ROS的来源共同机制—线粒体超氧化物生成过多ROS的来源共同机制—线粒体超氧化物生成过多6ROS的危害氧化应激组织损伤ROS的危害氧化应激组织损伤7ROS的危害膜脂质过氧化↑

①破坏膜的正常结构②间接抑制膜蛋白功能③促进自由基及其它生物活性物质生成④减少ATP生成蛋白质功能抑制破坏核酸及染色体ROS的危害膜脂质过氧化↑8危险因素高血压糖尿病血管功能障碍血管病变组织损伤(冠心病等)重构氧化应激内皮功能障碍

靶器官损害靶器官功能异常(心衰、肾衰)终末期病变死亡ROS的危害危险因素血管功能障碍血管病变组织损伤重构氧化应激靶器官损害靶9氧化应激_____神经细胞凋亡的重要因素氧化应激_____神经细胞凋亡的重要因素10

①DNA受损激活P53基因

膜通透性↑Ca内流↑Nase②生物膜损伤ΔΨm↓脂质过氧化产物↑③多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗④可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达氧化应激引起细胞凋亡的可能机制①DNA受损激活P53基因氧化应激引起细胞凋亡的可能机制11急性脑缺血可产生大量自由基，对神经细胞膜有毒性作用，特别是含有金属离子的自由基；可以造成血脑屏障的破坏，脑水肿加重，半暗带神经元趋向死亡。实验证据：MDA升高；SOD，GSH-PX活性明显下降氧化应激与急性脑缺血急性脑缺血可产生大量自由基，对神经细胞膜有毒性作用，特别是含12氧化应激与Parkinson’sDisease1%over60,5%over853rdcommonestcauseofdisabilityPD临床表现：多巴胺能神经元（dopaminergicneuron）退化

实验证据：8-OhdG特别高MDA水平是对照组的10倍KathleenA.Maguire-Zeiss，2005;E.Mariani,etal.,2005氧化应激与Parkinson’sDisease1%ove13氧化应激与Alzheimer’sDisease临床表现：神经原纤维缠结，以Aβ－淀粉肽沉淀为主要成分的病理斑块实验证据：线粒体中8-OhdG水平特别高、脂质过氧化指标（TBARS,HNE,MDA,lipidhydroperoxides和isoprostane有不同程度的升高）E.Mariani,etal.,2005;MiguelA.Pappolla，氧化应激与Alzheimer’sDisease临床表现：神14机体的氧化与抗氧化人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体对抗过氧化物（自由基）的第一道防线可以在过氧化物产生时即刻发挥作用利用氧化-还原作用，将过氧化物转化为毒害较低或无害的物质机体的氧化与抗氧化人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是15O2－·（超氧阴离子）HO·（羟自由基）O1/2（单线态氧）H2O2（过氧化氢）LOO·（烷过氧基）超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶（CAT）谷胱甘肽过氧化物酶（GST）VitEVitCGSH氧自由基(ROS)抗氧化防御系统机体的氧化与抗氧化O2－·（超氧阴离子）超氧化物歧化酶（SOD）氧自由基16

抗氧化剂的判定条件自由基清除作用的特异性金属螯合能力与其它抗氧化剂相互作用对基因表达的效应考虑其防治作用的另外一些重要判定条件：可吸收性和生物利用度在组织、细胞内和细胞外液中的浓度作用环境（在液相还是膜微区中/两者中均可）

抗氧化剂的判定条件自由基清除作用的特异性17

硫辛酸的结构

氧化型

还原型

α-硫辛酸（ALA）在体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸（DHLA），两者都是强抗氧化剂。硫辛酸的结构氧化型还原型α-硫辛酸（A18

硫辛酸的结构特征

链形结构的一端是半胱氨酸，另一端是羟基酸，赋予硫辛酸双重的兼容性。在水中的溶解性稍低于VC在脂中的溶解性稍高于VE硫辛酸的结构特征链形结构的一端是19硫辛酸是全能的抗氧化剂自由基清除作用强金属螯合能力强再生其它抗氧化剂抑制转录因子NF-κB的活化兼有水溶性、脂溶性KaganVetalBiochemPharmacol1992;44:1637硫辛酸是全能的抗氧化剂自由基清除作用强KaganVet20

硫辛酸具有水溶性和脂溶性，在细胞内外均能发挥抗氧化作用，清除各类自由基，从而减少了自由基对细胞的损伤。黄涛等生命的化学2004;24(1):59清除各类自由基硫辛酸具有水溶性和脂溶性，在细胞内外均能发挥抗氧化作用21YingLietalFoodChemistry2004;84:563-567自由基清除作用强YingLietalFoodChemistry22GarryRetalFreeRadicalsinBiologyandMedicine2001;77:222金属螯合能力强GarryRetalFreeRadicalsi23

再生谷胱甘肽(GSH)、维生素C、维生素E、硫氧还蛋白等抗氧剂,共同作用于自由基，减弱氧化应激。LesterPetalNutrition2001;17(10):888-895再生其它抗氧化剂再生谷胱甘肽(GSH)、维生素C、维生素E、硫氧还蛋24MasaakietalDiabetescare1995;18(8):1160-1167再生其它抗氧化剂MasaakietalDiabetescare1925与VitC,VitE比较刘红林等中国药物与临床2005;5(1):37-38与VitC,VitE比较刘红林等中国药物与临床200526与VitC,VitE比较刘红林等中国药物与临床2005;5(1):37-38与VitC,VitE比较刘红林等中国药物与临床200527与VitC,VitE比较刘红林等中国药物与临床2005;5(1):37-38与VitC,VitE比较刘红林等中国药物与临床200528抑制转录因子NF-κB的活化LA和DHLA可以完全抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）或佛波豆蔻乙酸诱发的NF-κB的活化氧化应激诱导的NF-κB与DNA结合可被DHLA所逆转DHLA可以抑制细胞的程序死亡沙大年等中成药1999;21(12):655抑制转录因子NF-κB的活化LA和DHLA可以完全抑制肿瘤坏29抑制转录因子NF-κB的活化RenuAetalDiabetes2004;53:3233-3238抑制转录因子NF-κB的活化RenuAetalDia30JianWetalTheFASEBJournal2001;15:2423-2432抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）JianWetalTheFASEBJourn31硫辛酸其他作用增加Na+-K+-ATP等酶活性增加Ca2+-ATP等酶活性恢复NO的正常作用修复受损神经改善胰岛素抵抗、增加糖代谢硫辛酸其他作用32SushilKetalFreeRadicalBiology&Medicine2000;29(11):1122-1128增加Na+-K+-ATP酶活性SushilKetalFreeRadicalB33增加细胞Ca2+-ATP酶活性SushilKetalFreeRadicalBiology&Medicine2000;29(11):1122-1128增加细胞Ca2+-ATP酶活性SushilKetal34RobinRetalClinicalScience2005,109:217-226ROS影响NO合酶的活性RobinRetalClinicalScienc35SmithA.R.etalBiochemicalSocietyTransactions2003;31(6):1447-1449恢复NO的正常作用SmithA.R.etalBiochemical36改善神经功能

硫辛酸能修正神经肽缺陷，使神经肽Y、神经生长因子及P物质恢复正常，从而有效地缓解或消除神经病变症状。

隋国良等山东医药1999;39(6):43硫辛酸有效抑制了多元醇通路，减少山梨醇的蓄积，防止神经纤维水肿、萎缩、传导速度减慢的发生。LesterPetalNutrition2001;17(10):888-895改善神经功能硫辛酸能修正神经肽缺陷，使神经肽Y、神经生37

葡萄糖+NADPH+H+醛糖还原酶（AR）山梨醇+NADP

（还原型辅酶Ⅱ）（辅酶Ⅱ）山梨醇+NAD山梨醇脱氢酶果糖+NADH+H+

（辅酶Ⅰ）（还原型辅酶Ⅰ）抑制硫辛酸阻断多元醇途径LesterPetalNutrition2001;17(10):888-895葡萄糖+NADPH+H+醛糖还原酶（AR）山38LA的临床应用治疗糖尿病神经病变减轻缺血再灌注损伤治疗Parkinson’sDisease治疗Alzheimer’sDisease治疗其他神经系统疾病LA的临床应用治疗糖尿病神经病变39

糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖基化异常增多多元醇途径活性升高基底膜增厚，内皮细胞增生、管腔狭窄，微循环障碍自由基产生增多神经低灌注神经纤维水肿

神经纤维变性坏死糖尿病周围神经病变糖尿病神经病变的发病机制糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖基化异常增多多元醇途径活性升高基40硫辛酸的作用机制抗氧化能力强，减少氧化应激改善微循环障碍，增加组织血供抑制了多元醇通路，减轻组织水肿修复受损神经硫辛酸的作用机制抗氧化能力强，减少氧化应激41

糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖基化异常增多多元醇途径活性升高基底膜增厚，内皮细胞增生、管腔狭窄，微循环障碍自由基产生增多神经低灌注神经纤维水肿

神经纤维变性坏死糖尿病周围神经病变××××硫辛酸的作用机制糖尿病高血糖非酶促蛋白质糖基化异常增多多元醇途径活性升高基42MasaakietalDiabetescare1995;18(8):1160-1167增加神经营养血管的血流

MasaakietalDiabetescare1943提高运动及感觉神经的传导速度MasaakietalDiabetesCare,1995;18(8):1160-1167提高运动及感觉神经的传导速度MasaakietalD44ZiegleretalDiabetologia1995;38:1425-1433改善神经症状可明显缓解患者的麻木、疼痛、烧灼感等神经系统症状

ZiegleretalDiabetologia19945EvaSetal.MicrovascularResearch1999;58:28-34修复神经血管反射弧EvaSetal.MicrovascularRes46减轻缺血再灌注损伤刘学忠等从形态学角度观察到了LA对脑缺血再灌注损伤海马CA1区锥体细胞损伤的保护作用，尤其是LA对锥体细胞凋亡的抑制作用，为LA在缺血再灌注损伤中的治疗研究提供了最直观的形态学依据。尹志奎等LA可显著提高大鼠全脑缺血再灌注模型SOD及GSH-Px的活性，降低MDA的水平(P<0.01)减轻缺血再灌注损伤刘学忠等从形态学角度观察到了LA对脑缺血再47Manas,etal.,BrainResearch,1996;177：184－188提高生存率减轻缺血再灌注损伤Manas,etal.,BrainResearch,48Manas,etal.,BrainResearch,1996;177：184－188增加脑组织的GSH含量减轻缺血再灌注损伤Manas,etal.,BrainResearch,49减轻缺血再灌注损伤尹志奎,etal.,山东医学，2005;45（23）18－19提高SOD及GSH-Px的活性，降低MDA的水平减轻缺血再灌注损伤尹志奎,etal.,山东医学，20050减轻缺血再灌注损伤尹志奎,etal.,山东医学，2005;45（23）18－19细胞凋亡↓、细胞存活↑减轻缺血再灌注损伤尹志奎,etal.,山东医学，20051治疗Parkinson’sDiseaseH2O2、超氧阴离子DAMAO自由基LA与DHLA清除清除Fe2+螯合破坏DA神经元破坏DA治疗Parkinson’sDiseaseH2O2、超氧阴离52铜代谢紊乱的遗传病-Wilson氏病，肝中积累铜较多，硫辛酸能螯合Cu2+，使尿中的铜排出增多，肝功能正常化，减轻了Wilson氏病神经和精神紊乱的综合症；硫辛酸能透过血脑屏障,降低H2O2和淀粉肽的细胞毒性,抑制并清除自由基对老年性痴呆症有疗效。近年来研究发现硫辛酸能抑制Jurkat细胞的迁移、抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性，故开辟了治疗多发性硬化症（MS）的新途径Packer,etal.,FreeRadicalBiology&Medicine,1997;22：359-378GailHetal,JournalofNeuroscienceResearch,2004;78:362-370治疗治疗其他神经系统疾病铜代谢紊乱的遗传病-Wilson氏病，肝中积累铜较多，硫辛酸53治疗其他神经系统疾病由于硫辛酸是某