EDQM质量文档要求

1EDQM关于化学纯度和微生物质量方面的文档要求2023.02PA/PH/CEP(04)14R申请表——完成COS〔EDQM“://EDQM.EU/“://EDQM.E。CTD格式编辑，除非另有规定。立法、指南等。每局部中引用的指南给出了关于每局部内容的信息，但列出的指南并不是全部。适用时，通论药用物质2034、发酵产品1468和疯牛病风险产品1483等也需参考。申请人还需要供给应EDQM认证秘书处1-2个典型商业化批次的样品，足够用于全面的分析〔通常为10。适用时，假设因个论改版缘由或证书中添加了掌握相关物质的其他EDQM试验室分析。1.4专家简历供给专家简历，反映其在相关领域的阅历等。2.3QOS以QOS的形式供给一个关于文档内容的总结〔QOS〕——〔见欧盟委员会药品监管法规之欧盟成员国药品上市申请人指南volume2QOS应当争论药典专论掌握原料药杂质。该报告需署名、注日期。通用信息药物的注册史总结含有该工艺生产出的物质的药物在欧洲的注册历史，列出国家、产品和上市时间。局部填写上述信息。声明GMP特定条款，GMPEU药物监控法规第4卷的要求全都，并且从引入起始物质起的每一步骤都必需遵循GMP标准(见物料掌握3.2.S.2.3)。最好供给一份GMPGMP的标准也可以承受。申请人必需声明在授予COS证书之前和之后，都会应相关部门的要求情愿承受现场检查，遵守相关法规。假设证书的持有者非生产商，则必需声明原料药生产商承诺通知持有者EDQM当局。给出它们参与的细节和生产地址、以及各单位担当全部或分担责任的协议合同等信息。么合同供给商也应供给遵循GMP和情愿承受检查的声明。这也适用于其他非生产商附属厂的合同供给商和试验室等。明。这种状况下，CEP持有人或MA持有人都要了解MA文档中的病毒安全性信息。假设原料存在TSE污染的可能性，需要遵守EP 专论TSE风险产品〔1483〕的规定，如PA/PH/CEP(06)2TSE风险物质的文档内容评所述。命名1个或多个证书打算提交一份或几份申请。例如：压缩的、特定粒径的、特定晶型的〔专论中不限定在一种晶型。不管〔如：只申请一个证书，批分析结果〔尤其杂质范围〕需包括全部级别。申请人可以选择在副标题中注明不同级别〔需要在申请表中注明。但是当不同级别产品标准和、或杂质控EP中未涉及的级别，说明推断物理级别的标准，使用的分析方法、物性参数的表征方法等。题中注明级别〔申请表中注明。留意：COS。申请人应供给全部组分的检验方法和限度。关于无菌、无热原、无细菌内毒素的状况可以在文档中说明，并给出相应的个论检测方法和灭菌方法，证书中都将注明。此时可参考COS文档PA/PH/CEP/T0(6)131R。专论允许时，可引入无热原或无细菌内毒素的产品级别。假设生产2种级别〔无菌、有菌，无热原/细菌内毒素，含热原/细菌内毒素〕产品，需要供给不同文档。特别的，专论涵盖了不同级别的产品〔如乳糖液体/乳酸钠溶液、不同浓度的二甲硅油、粘度，只要浓度、粘度等都在专论范围内且个论允许标签中注明级别，可以在证书副标题中列出不同级别。生产生产商假设不止一个厂址涉及到某一生产工艺和、或检测方法，应当说明状况：哪一个厂址执行哪一步工艺，并给出全部厂址和厂名。生产过程和过程掌握描述适用时，申请人应参照通论发酵产品1468TSE风险物质1483。申请人应供给以下信息：——概况〔含起始物料和全部中间体的构造式的流程图；——描述生产方法：包括全部工艺步骤，从起始物到分别的中间体至终产品；——具体描述生产过程的每一步，包括溶剂、试剂、催化剂、反响条件、分别纯化的中一步，包括纯化步骤。产某一批量的商业化批次，只要马上供给批量给EDQM，也可以被授予证书。对于无菌产品，申请可变的或替代的批量需要经过论证。入种产品中的杂质。每位生产商都要声明生产起始物质时是否使用了动物源性物质。留意：合真正的发酵产品的要求，而不能当作单纯的半合成产品对待。方的责任划分。——假设使用某工艺，那么除非在其次、三工艺局部具体说明，不得使用替代工艺。申请人应供给由不同工艺生产的产品的CoA以证明其杂质范围无明显差异，不致影响标准。假设不能满足上述条件，需要修改申请，删除一种或几种方法，以免消灭不同的标准范围。删掉的方法可以用在其他文档中申请不同的证书。假设存在返工，需作为工艺的一局部〔如重进展一步在工艺中已描述过的步骤。通常状况下，重加工是不允许的〔与工艺不同的步骤可能会导致标准和、或杂质范围的变化。不过用该工艺生产的产品可以单独申请证书。允许回收试剂、中间体或终产品〔从母液或滤液中，但要确保回收工艺经批准，且回步纯化，可看做重加工，这是不允许的。允许混批以获得较大批次，但要确保混合前每一批都经单独检验证明其终产品符合标准。物料掌握供给原料和溶剂的标准。假设物料是回收的，应供给回收物料的经论证的标准，并说明在何种步骤中使用。假设生产中使用的溶剂中含有Ⅰ类溶剂〔如苯的甲苯溶液，应设立适宜限度并说明其分析方法。分析方法。假设生产中使用了动物源性物质，需要供给病毒安全性和TSE方面的信息。植物源性物质则需要充分表征以确定其适用性，并供给完整的污染程度状况。少供给包括残留溶剂和催化剂在内的杂质范围和标准。或者适用时供给EP收载的起始物质COS证书。析结果。关键步骤和中间体掌握并供给生产过程中分别出的中间体的质量和掌握信息。工艺验证和、或评价如适用，需供给工艺验证和、或评估报告，尤其是包括过滤的灭菌工艺和无菌工艺。所以，假设要求在证书副标题中注明“无菌EP5.1灭菌工艺的详情；包括过滤除菌、除菌前的最大可承受微生物量〔生物负载量，所用的微生物截留过滤器的类型和孔径〔孔径小于等于0.22μm的可不用论证，过程掌握〔器完整性〕以及最内层包材的除菌方法。CEP和MA持有者需要了解：假设活性物质灭菌后作为药用终产品使用〔如无菌包装的无菌粉末，活性物质的灭菌过程需要作为药品生产工艺的核心局部。所以药品的申请文档中需要提交完整信息或者由EDQM向有关注册机构供给评估报告。假设个论对生产工艺有其他要求〔如在个论的“生产”局部需要说明其符合该方法的要求。对于生物产品，如肝素钠，即使不要求在证书中说明特定生物等级〔无菌或无细菌内毒素〕文档中也要说明如何灭活和、或除去全部传染性物质。构造表征及其他表征杂质相关物质满足专论药用物质2034相关物质局部和CPMP/QWP/1529/04通则药用物质杂质掌握5.10的条款。列出全部可能由合成路径产生或降解生成的杂质，并争论其可能的来源〔如起始物质、试剂、溶剂、催化剂、中间体、降解产物等。同时说明掌握杂质所用的分析方法，并列出进展比照，并比照其典型含量和建议的限度。告限或无视限〔如它们未在个论正文中列出，要说明是否个论能掌握它们，并列出其保存时间和Rf值、检出限和、或定量限。假设药典不能掌握该杂质，需要提出适宜的附加试验方法，并验证。说明产品或其中间体的日常检测中不存在的杂质。产品批的色谱图适当放大并注释，同时供给峰面积的结果。〔专论中未提到的通论药用物质2034中的相关物质局部内容〔与活性物质的杂质指南ICH要求全都CPMP/ICH/2737/99。设定适宜的限度并加以论证。特别的，当含量超出定性限时需定性，超出鉴别限时需要鉴别。另外，适当时可以用其他方法说明杂质范围与已上市的产品全都。对于药用物质通论2034中相关物质的要求里不包括的活性物质，假设含有其他杂质，需要供给定性限度，并在必要时供给毒理信息。对于有毒杂质，文档中必需说明可接收限度如何确定。EMEACHMP指南关于致畸性〔EMEA/CHMP/QWP/251344/2023,20231月生效进展。假设成品中可能存在致畸性杂质，CEP申请文档中必需说明其符合指南要求。争论可能的降解产物时，可以参考实时稳定性试验、压力试验或相关文献。但是假设证书中不要求提出复验期，正式的稳定性试验结果可不作要求。假设提出了合成的替代路径，则需分别针对不同路径争论可能的杂质。其它杂质争论有毒试剂的残留，假设个论未供给适宜的检测，需供给适宜的限度和检测方法。假设个论中未供给适当检测〔如p、酸碱度等ICH指南溶剂残留中未涉及的酸碱残留〔如盐酸、有机酸等〕关于残留三乙胺，可以通过摄入毒性和遗传毒性信息推算出PDE3.2mg/天〔日剂量10g时〕320ppm。320ppm可以作为一个参考限度。固然也可以通过批分析数据和最大日剂量证明可使用较高的限度。留意：这个限度不能马上应用于其它有机碱，他们的限度应依据可得的毒理信息计算。残留溶剂EP5.4CPMP/ICH/283/95的附录：CPMP/VICH/502/99杂质指南：溶剂残留附录Ⅰ，活性物质中Ⅰ类、Ⅱ类溶剂残留的标准〔CPMP/QWP/450/03,EMEA/CVMP/511/0。报告，技术审核部门〔TAB〕会做出是否可用的最终结论。2免去检测，否则必需引入适宜的标准。有毒溶剂〔Ⅰ类、Ⅱ类，需要用特定检测方法来限EPICH12方法计算，如：基于日剂量〔仅针对Ⅱ类溶剂、低毒性溶剂〔Ⅲ类溶剂〕可以通过枯燥失重限定〔一般不超过0.5%。对于前面工序中用到的溶剂，被除去或仅存微量，其掌握可以无视。假设个论0.5%，或无法进展枯燥失重检测，需要引入残留溶剂的特定检测。对于未列入通论或通则表4中但需在证书中列出的溶剂，需要供给适宜限度的毒理依据。掌握的溶剂要在证书中列出，并说明相应检测方法和限度〔除了个论中列出的。残留催化剂生产中使用催化剂时，需要供给足够信息证明无金属催化剂挟带。如有残留，需给出适宜的掌握限度和检测残留催化剂的阅历证的方法。原料药的掌握标准标准应符合现有的EP通论和个论要求。假设不能说明个论对产品质量的掌握力，尤其是相关物质方面，那么需要供给其他检测方法。任何其他的标准都必需经论证。假设个论中包含生产局部，那么申请文档也必需满足该局部的要求。改版中的药典假设药典正在改版之中，个论的草案需在评价时纳入考虑。既然此时个论并不完整，生产商的文档中也可将这点考虑进去。但是，在改版中的个论正式生效之前并不强制使用。分析过程假设使用了EP专论之外的标准和检验方法，必需充分表达并验证〔见下文。假设需要作为专论的补充〔个论不完全时通论药用物质2034和5.10的要求，用TLC法掌握相关物质的个论已经不适用了。因而需要提CEP中。TLC法仅适用于很少状况，如TLC法即可满足通论药用物质20345.10的要求。同样，可以用TLC法掌握特定相关物质，而用肯定量个论中描述的定量方法掌握其他相关物质。为完善文档，需要单独表达全部附加检测方法。分析过程验证假设某一杂质检测方法不同于EP其它杂质。供给及参比物质的表征。假设使用附加或替代方法掌握终产品的质量，需要充分验证或使用药典标准品穿插引用验证。供给典型图谱。EP通法〔2.4.14残留溶剂检测通法〕中所述完全全都，不需要供给完整的验证，但需详述该法并说明其对于产品的适用性。关于残留溶剂的测定，样品制备方法和使用的体系〔A/B〕要指定。来自专论的方法或其他药典方法不需完整验证，但特异性〔专一性〔专一性和检测限、定量限。批分析EP个论的掌握力，应当供给至少2个批次的完整报告单。相关物质含量低于1.0%的结果用两位小数给出，如0.25%。当文档中包含不同级别时、不同或替代分析方批量应当与文档中生产工艺中指定的最大批量相符。关于EP个论和可能的附加检测限度，应就报告结果进展争论。规格的论证如有补充或改进试验，需说明，并论证全部附加标准或偏差。争论EP个论改版的必要性。省略的检测如个论规定了指定杂质的检测方法〔如金属催化剂、试剂、溶剂等CEP中需要明确说明这点。但是，假设检测，该产品应符合个论。参比标准品假设使用工作标准品或官方、非官方标准品，而不用EP标准品，必需具体说明〔如其鉴别、纯度、含量等，并说明该标准品建立的过程。假设其他标准替代EPCR比照。容器密闭系统说明容器密闭状况并供给包材标准〔包括性状和鉴别。如相关，需说明符合CPMP/QWP/4359/03 一级塑料包指南要求，并要符合个论中储存局部的要求〔如密闭容器。稳定性正如现有活性物质和相关终产品稳定性试〔CPMP/QWP/122/02〕所述，对于官方药复验期时〔申请表中明确说明，需要遵循CPMP/QWP/122/02Rev1CPMP/QWP/609