膜分离技术在中药口服液生产中的应用

一、前言药中的各种未知成分承受醇沉法可能使其损失较大。方中药口服液制剂中大量沉淀的问题。工艺以陶瓷膜微滤、中空纤维超滤两级精制替代醇沉法。二、工艺流程比照备〔倍用液〕——液体配液——灌封——灯检——成品〔陶瓷膜过滤〕——药液浓缩——醇沉——乙醇回收——制备〔倍用液〕——液体配液——超滤〔中空纤维超滤器过滤〕——灌封——灯检——成品1膜分别技术实施前后工艺流程比照图工艺的设计理由品质量、档次，为早日实现中药现代化打下了坚实的根底。引起产品沉淀的几个主要缘由是由于口服液中含有鞣质、蛋白质与大分子。鞣质是相对分子质量为500—3000的水溶性多酚化合物，它能同生物碱、蛋白质及药物中的金属离子作用生成沉淀。例如，它与蛋白质分子、生物碱和多糖形成分子间氢键，生成不溶于水的沉淀物；鞣质的酚羟基还会与大多数重金属离子发生络合反响，使高价金属离子复原成低价态，并形成沉淀，使药液浑浊。所以必需将口服液中所含的鞣质去除。艺的补充申请，获批准后将应用到实际生产中。提取液经过陶瓷膜过滤后转到配液工序再经中空纤维超滤器过滤药液，使得中空纤维超滤器的各项性能达工艺是将陶瓷膜分别技术与中空纤维超滤膜分别技术有机的相结合，形成了阶梯式过滤分别药液，合理地运用两种分别的优点去除药液中的非药用等杂质。工艺的优越性殊荣，即可带来中药界的关注，为中国的国药走出国门起到了跳板的作用。三、膜分别技术在提取工序的应用应用膜设备：陶瓷膜应用的目的：改善中药水提药液中存在的“粗、大、黑”影响药液质量问题，削减乙醇的用量。〔或外侧〕流淌，小分子物质〔或液体〕透过膜，大分子物质〔或固体〕被膜截留，从而到达分别、浓缩和纯化的目的。陶瓷膜过滤的效果：陶瓷膜分别技术可除去大量亚微粒、微粒及絮状沉淀。陶瓷膜试验过程：1〕方案中药材—提取液—药液离心—陶瓷膜过滤—浓缩—醇沉〔92%—65%〕——回收—制备〔031203〕〔92%—70%〕——回收—制备〔031204〕中药材—提取液—药液离心—陶瓷膜过滤—浓缩—醇沉〔85%—65%〕——回收—制备〔031202〕031203、031204、031202三批药液组\c.组的方案试验。过滤后药液试验质量指标结果如下表：工程批号性状 相对密度PH值含量测定031203符合规定 1.123.511.70mg/ml031204符合规定 1.113.531.70mg/ml031202符合规定 1.133.491.71mg/ml表1 经陶瓷膜过滤后的药液制得倍用液的质量指标陶瓷膜中试过程1〕方案20400.2μm、0.5μm、0.8μm的陶瓷膜进展过滤，查找生产时所需用的最正确膜孔径和过滤温度等一些重要的参数值，以到达膜分别技术与生产工艺的结合的合理性。a.0.2μm20℃〔040401〕40℃〔040404〕b.0.5μm20℃〔040402〕40℃〔040405〕c.0.8μm20℃〔040403〕和40℃〔040406〕2〕0.2μm、0.5μ〔〕0.2μm 0.5μm 0.8μm20℃ 040401 － － 040402－－±040403－±±40℃ 040404 ± ＋ ＋＋040405±＋＋＋040406±＋＋＋表2 陶瓷膜过滤药液的效果〔沉淀和挂壁〕比照表试验结果：经陶瓷膜过滤后的药液在20℃时过滤效果比较稳定，而且沉淀少，易摇散，无药液挂壁现象；0.2μm0.5μm0.8μm陶瓷膜过滤的效果，但过滤药液的速度相比照较慢一些。数据分析：A．过滤效果0.2μm＞0.5μm＞0.8μmB．过滤速度0.8μm＞0.5μm＞0.2μm应用陶瓷膜对血府药液试生产1〕通过小试以及中试的试验确定试生产的大致方案〔药液澄明度显著改善〕——药液浓缩——醇沉〔85%—65%〕——回收乙醇——制备〔倍用液〕2〕传统的醇沉淀法与陶瓷膜分别法的工艺参数比照工程方法批号乙醇85%〔t〕乙醇95%〔t〕 消耗〔t〕 血府倍用液 生产周期d 蒸汽使用累计时间性状相对密度 PH值 醇沉淀法 040505 10.2 5.4 5.1 合格 1.11 3.27 1.72 15 14h040506 10.1 5.2 5.0 合格 1.10 3.30 1.73 15 14h0405079.95.55.0合格1.113.291.721513.5h陶瓷膜分别法0406168.0—2.8合格1.123.941.9197.0h0406178.2—2.9合格1.123.852.1097.0h0406187.9—2.8合格1.123.841.7397.0h表3 原工艺与工艺的参数值比照表应用两组膜孔径为0.2μm的陶瓷膜机组，对三批血府水提液040616、040617、040618进展三足离心预过滤处理，然后用陶瓷膜过滤。试生产结果：和醇沉法相比，中药水提醇沉法是先以水为溶剂提取药材有效成分，再用不同浓度的乙醇沉淀去除提取液中杂质的方法。通常认为料液中含乙醇量到达50%—60%时，可去除淀粉等杂质；当含醇量达75%以上，除鞣质、水溶性色素等少数无效成格外，其余大局部杂质均可沉淀而去除。但实际生产中，中药材体积大，假设用乙醇以外的有机溶剂提取，用量多，损耗大，本钱高，且有些有机溶剂沸点低，不利于安全生产。总的来说，醇沉法生产本钱高、周期长、安全性差、劳动强度大、生产环境差。提高了药液有效成份的含量，使得产品的收率和品质得到了显著的提高，缩短了生产周期。此技术将取替生产工艺中乙醇的大量应用，使乙醇的危急系数大大的降低，减轻后工序的运行压力从而降低生产本钱，提高产品的市场竞争力气。有利于企业的进展。附：通过试验可节约乙醇用量的经济预算车间按每月平均生产18批“血府逐瘀倍用液”算，每生产1批可节约乙醇〔95%〕2.2吨，乙醇〔95%〕按市场现行售价每吨3800元计算，仅“血府逐瘀口服液”一个品种每年可节约资金计算如下：12个月×18批/月×2.2吨×3800元/吨＝180.576〔万元〕加快资金的流转，为公司带来了巨大的经济效益。应用陶瓷滤膜过程中存在的问题解决1〕陶瓷滤膜机组的清洗方法、清洗时间、清洗效果的评价问题还需进一步解决。果明显，使膜的通量提高。2〕其他因素〔如人员的操作培训、管道阀门繁多简洁、计算机的可控性等〕要求在线监控人员对设备的压力、液料的流量等每隔确定时间进展记录，防止设备超负荷运行。提高员工的责任心，削减间接影响药液分别的因素。四、膜分别技术在配液工序的应用应用膜设备：ZT/H型中空纤维超滤器应用的目的：改善药液澄明度，预防药液沉淀及挂壁现象。中空纤维超滤过滤的原理：中空纤维超滤是一种以压力为驱动力〔即压力差来进展分别的膜技术。中空纤维超滤试验过程：试验背景由于复方中药口服液配方中，药材品种多，沉淀杂质黑、粗、大，而且药液黏度大，简洁产生挂壁现象。血府逐瘀口服液是依据清代名医王清任“血府逐瘀汤”研制开发的中药复方口服液，其产品为蜜制剂，蜜含量到达40%以上，由于蜂蜜本身较粘稠，而且含有花粉、树胶、糊精等大分子物质，通过一般的过滤方法无法彻底去除杂质，直接影响该产品的澄明度及产品的外在质量。试验经过冲洗设备〔设备中带有保护液，血府中间产品药液〔031001~0310052桶/每批10m滤器压力＜0.05MPa，中空纤维超滤装置＜0.1Mpa2万ml左右，损耗相比照较大。试验结果中空纤维超滤过滤及清洗时间如下表：日期批号过滤时间时间状况流量计指示设备清洗时间2023.10.150310018:05----8:105分钟1800L/H33分钟2023.10.150310029:11----9:143分钟1900L/H30分钟2023.10.1503100313:42----13:464分钟2100L/H28分钟2023.10.160310049:20---9:244分钟1900L/H31分钟2023.10.1603100513:51----13:543分钟2023L/H29分钟滤过滤前后性状比照日期 批号 性状过滤前 过滤后2023.10.15 031001 本品为棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦2023.10.15 031002 本品为棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦2023.10.15 031003 本品为棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦2023.10.16 031004 本品为棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦2023.10.16 031005 本品为棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦结论：目测、口尝，符合要求。超滤过滤前后澄明度比照日期 批号 性状过滤前 过滤后2023.10.15 031001 有明显沉淀 略粘稠澄明无沉淀2023.10.15 031002 有明显沉淀 略粘稠澄明无沉淀2023.10.15 031003 有明显沉淀 略粘稠澄明无沉淀2023.10.16 031004 有明显沉淀 略粘稠澄明无沉淀2023.10.16 031005 有明显沉淀 略粘稠澄明无沉淀结论：在黑色背景、40W日光灯下目检，过滤后药液澄明度显著提高。中空纤维超滤过滤前后各项质量指标比照日期 批号 PH值 相对密度 含量 微生物 鉴别过滤前 过滤后 过滤前 过滤后 过滤前 过滤后 过滤前 后 过滤前 过滤后2023.10.15格 合格031001合格3.893.901.1621.1591.901.88合格合2023.10.15格 合格031002合格3.933.921.1601.1581.881.86合格合2023.10.15格 合格031003合格3.953.971.1631.1621.811.78合格合2023.10.16格 合格031004合格3.963.961.1641.1621.831.82合格合2023.10.16格 合格031005合格3.903.911.1581.1561.981.96合格合结论：由检测中心负责检测结果数据应符合成品内控标准：①PH3.8～4.5；1.15～1.17；1.70mg/ml；70个/ml，霉菌、酵母菌数≤30个/ml，大肠杆菌不得检出；〔365nm〕下显一样的棕黄色荧光斑点；在与芍药甙比照品色谱相应的位置上，显一样的紫红色斑点经中空纤维超滤过滤后的药液各项指标均无明显变化。试验结果经五批小试生产，证明承受中空纤维超滤装置可以解决血府逐瘀口服液澄明度差及沉淀问题，而且各项检可逐步放大生产。中空纤维超滤中试过程：试验目的洗难问题，摸索膜清洗方法，提高膜的通量。试验过程血府中间产品药液〔批号：031006~03100750m，预过滤器压力＜0.1MPa，中空纤维超滤装置11ml左右，损耗相比照较大。3〕试验结果滤过滤及清洗时间如下表：日期 批号 设备运行状况过滤时间 流量计指示 设备清洗时间2023.10.25 031006 8:05----8:31 26分钟 2100L/H 140分钟2023.10.25 031007 13:31----13:45 14分钟 2500L/H 120分钟结论：经现场记录过滤时间及清洗时间，符合要求。滤过滤前后性状比照日期 批号 性状过滤前 过滤后2023.10.25 031006 本品为棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦2023.10.25 031007 本品为棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液体；气微，味甜、微苦结论：经目测、口尝，符合要求。纤维超滤过滤前后澄明度比照日期 批号 性状过滤前 过滤后2023.10.25031006略粘稠澄明无沉淀2023.10.25031007略粘稠澄明无沉淀结论：在黑色背景、40W日光灯下目检，过滤后药液澄明度显著提高。d.中空纤维超滤过滤前后各项质量指标比照日期 批号 PH值 相对密度 含量 微生物 鉴别过滤前 过滤后 过滤前 过滤后 过滤前 过滤后 过滤前 后 过滤前 过滤后2023.10.28格 合格031006合格3.943.941.1631.1611.891.88合格合2023.10.280310073.903.901.1601.1581.941.90合格合格 合格合格项指标均无明显变化。中空纤维超滤器试验过程中存在的问题解决以下问题进展解决：更换保护液该试剂可产生蓄积中毒的特性，所以公司建议更换其它保护液以取代甲醛。经公司与厂家技术人员商讨改2NaOH溶液可起到同样的保护作用。降低药液残留1万5为此实行如下措施：0.15MPa。在不影响预过滤效果的同时，将预过滤装置缩短50公分，削减了药液的残留。3)设备清洗问题试验条件结果 小试 中试热水30℃ 2‰NaOH 7‰NaOH 75%乙醇 热水30℃ 2‰NaOH 7‰NaOH 75%乙醇用水量〔t〕 2 3 2 1 3 5 4 2流量〔L/H〕 2023 1900 2410 2400 2100 2023 2400 24007‰NaOH75%75%7‰NaOH溶液作为清洗剂较适宜。4〕设备微生物限度问题90个/ml110个/ml70个/ml，2‰NaOH溶液只有防腐作用，没有杀菌作用，75%的乙醇本钱过高，用氧化性较强的杀菌剂影响中空纤维膜的寿命，与厂家技术人员经过试验最终确定用2‰的8.4消毒液起到了预定的效果，解决了细菌超标问题。5〕探究最正确工艺参数用正交试验探究最正确工艺条件L〔34，正交试验结果分析，首先作因素位级表如下：因素位级表因素位级 膜孔径A(?m) 过滤压力B(MPa) 过滤温度C〔?C〕 D〔‰〕10.10.1515?20720.20.220?25830.40.325?309因素试验ABCD合格率%1111197.72122297.23133396.24212396.15223196.86231297.37313298.58321398.69332197.9Ⅰ1291.1292.3293.6292.4Ⅱ2290.2292.6291.2293Ⅲ3295291.4291.5290.9K197.097.497.997.5K296.797.597.197.7K398.397.197.297.0R4.81.22.42.1A3B2C1D2。我们又用趋势图作进一步分析如下：通过正交试验及趋势图分析结果可以得出最正确组合为A3B2C1D2即：0.4?mB2：过滤压力0.2MPaD2：NaOH8‰应用中空纤维超滤膜对血府药液试生产200ml202311月份至今未觉察质量特别状况，但各别批号产品存在清洗难和过滤速度慢问题，虽经重复性穿插清洗但效果不抱负。血府配液工序原工艺与工艺流程比照流程如下：原工艺：炼蜜——调配——取上清液——筛绢过滤中空纤维超滤——贮罐总结削减了大量的非药效沉淀物，提高了药品的质量稳定性。ZT/H中空纤