维持治疗的重要药物中高度恶性淋巴瘤的联合化疗脑膜白血病的治疗和预防课件

Methotrexate/MTXALL维持治疗的重要药物中高度恶性淋巴瘤的联合化疗脑膜白血病的治疗和预防1Methotrexate/MTXALL维持治疗的重要药物1作用机制抑制DHFR酶，使细胞内叶酸迅速减少，阻断DNA合成、终止细胞复制。多谷氨酸化2作用机制抑制DHFR酶，使细胞内叶酸迅速减少，阻断DNA合成临床药理小剂量（5-10mg/m2）口服吸收良好，>25mg/m2必须注射给药血浆水平多相分布，第一分布相几分钟，第二分布相半衰期2-3小时，第三分布相半衰期8-10小时。主要是原型经肾脏排泄，少量通过肝酶的羟基化失活。3临床药理小剂量（5-10mg/m2）口服吸收良好，>25m不良反应骨髓抑制（白细胞减少，血小板减少）胃肠道毒性（口腔粘膜炎，腹泻，胃肠道出血）皮疹，肺炎，化学性肝炎肝脏纤维化，肝硬化肾毒性急性蛛网膜炎（颈强直、头痛）慢性CNS毒性（痴呆、癫痫、昏迷）4不良反应骨髓抑制（白细胞减少，血小板减少）4注意事项监测血药浓度甲酰四氢叶酸钙解救水化碱化5注意事项监测血药浓度5CytosineArabinoside/Ara-CS期特异性药物AML诱导缓解治疗的重要药物ALLLymphomaCML治疗脑膜白血病6CytosineArabinoside/Ara-CS期特异作用机制在细胞内转变为ara-CTP抑制DNA多聚酶整合入DNA，终止链的延伸7作用机制在细胞内转变为ara-CTP7临床药理必须注射用药，一般用5%GS稀释血浆生物半衰期7-20分钟脱氨基形成ara-U血浆清除缓慢，大剂量方案抑制ara-C的失活骨髓抑制毒性与给药方法有关CSF浓度可达血浆浓度的50%在CSF中半衰期2小时8临床药理必须注射用药，一般用5%GS稀释8不良反应普通剂量骨髓抑制恶心、呕吐大剂量神经系统毒性（＞50岁，共济失调、言语不清、精神错乱、痴呆）胃肠道毒性（消化道溃疡）肝脏毒性肺浸润草绿色链球菌肺炎鞘内注射癫痫、精神状态改变9不良反应普通剂量9嘌呤类似物6-MP：AL维持治疗硫唑嘌呤：6-MP前体药物，免疫抑制剂别嘌呤醇：预防尿酸肾病6-TG：AL维持治疗Fludarabine：CLL10嘌呤类似物6-MP：AL维持治疗106-TG/6-MP的作用机制确切机制不清阻断嘌呤合成6-MP/6-TG整合入DNA，被修复系统识别，导致凋亡MTX和6-MP协同作用116-TG/6-MP的作用机制确切机制不清116-TG/6-MP的临床药理6-MP口服吸收不规则，利用率16-50%食物和抗生素可减少吸收别嘌呤醇抑制6-MP的代谢6-MP减量75%6-TG无需减量126-TG/6-MP的临床药理6-MP口服吸收不规则，利用率16-TG/6-MP的不良反应骨髓毒性轻度恶心、呕吐轻度肝毒性136-TG/6-MP的不良反应骨髓毒性13Fludarabine应用CLL非去髓Allo-BMT胶原血管病机制抑制DNA聚合酶，整合入DNA和RNA经肾脏排泄14Fludarabine应用14HydroxyureaSphase-specificagentPolycythemiaveraCMLSicklecellanemia15HydroxyureaSphase-specificag临床药理和不良反应临床药理口服吸收良好主要经肾脏排泄不良反应白细胞减少巨幼变恶心用于原发性血小板减少症时，可能会增加AML的发生率16临床药理和不良反应临床药理不良反应16VincaAlkaloidsVincristine（VCR）Vinblastine（VLB）Vindesine（VDS）Navelbine（NVB）M期特异性药物和微管蛋白结合17VincaAlkaloidsVincristine（VCR临床药理静脉用药70%肝脏代谢，粪便排泄Bil>3mg/dl，减量50%肾功能不全无需减量18临床药理静脉用药18不良反应神经毒性总剂量超过6mg/m2时/老年病人早期表现：肢端感觉异常、腱反射消失（可逆）足背屈及伸腕无力（常不可逆）颅神经麻痹：声带瘫痪、复视、下颌痛单次给药>3mg可导致自主神经元病：顽固性便秘、麻痹性肠梗阻稀释性低血纳外渗→强烈组织刺激性19不良反应神经毒性19不良反应骨髓抑制VLB>VDS>VCR神经毒性VCR>VDS>VLB20不良反应骨髓抑制20AnthracyclineAntibioticsDoxorubicin：广谱抗肿瘤，HD、NHLDaunorubicin：（＋ara-C）AMLIdarubicin：（＋ara-C）

AMLEpirubicinMitoxantrone：AMLTHP21AnthracyclineAntibioticsDoxor临床药理肝脏灭活只有IDA可以口服降低血浆峰浓度可能会减小心脏毒性THP只能用5%GS溶解，难溶于NS22临床药理肝脏灭活22不良反应骨髓抑制、恶心、呕吐（MTZ较轻）、粘膜炎（Adr）、脱发药物外渗→组织坏死心脏毒性EF<40%停药Adr，DNR450-550mg/m2IDA和MTZ风险较小IDA：600mg/m2MTZ没用过Adr：140-160mg/m2MTZ用过Adr：100mg/m223不良反应骨髓抑制、恶心、呕吐（MTZ较轻）、粘膜炎（Adr）注意事项应用前评价心脏功能仅能静脉注射，避免药物渗漏注意总累计剂量一般静推时可以用NS溶解，但是THP用GSMTZ溶于5%GS（或NS）100ml静滴30分钟24注意事项应用前评价心脏功能24EpipodophyllotoxinsVP-16（etoposide）HDAggressivelymphomaLeukemia与ara-C、Adr有协同作用VM-26（teniposide）AL与ara-C有协同作用25EpipodophyllotoxinsVP-16（etopo临床药理口服（吸收50-67%）或静脉30-40%原型经肾脏排泄生物半衰期15小时26临床药理口服（吸收50-67%）或静脉26不良反应静脉滴注>30分钟，以避免低血压和支气管痉挛白细胞减少、血小板减少恶心、呕吐脱发发热轻度肝酶升高周围神经元病继发性AML（>2000mg/m2）（1-3年）27不良反应静脉滴注>30分钟，以避免低血压和支气管痉挛27注意事项NS200-500ml（浓度<0.5mg/ml）不能与GS混合不能外漏滴注时间>半小时28注意事项NS200-500ml（浓度<0.5mg/ml）2BleomycinHD（ABVD）Aggressivelymphomas生殖细胞肿瘤导致DNA单链或者双链的断裂，作用于S期29BleomycinHD（ABVD）29临床药理静脉、肌注、胸腹腔内注射半衰期2-3小时经肾脏排泄30临床药理静脉、肌注、胸腹腔内注射30不良反应对于正常骨髓没有抑制作用肺纤维化总量超过450mg>70岁有基础肺病高浓度吸氧肺部放疗史单次剂量>25mg/m2皮肤改变红斑、色素沉着、过度角化、溃疡、甲改变、脱发过敏31不良反应对于正常骨髓没有抑制作用31注意事项肌注或NS200ml静滴用药前用Dex5mg注意总量32注意事项肌注或NS200ml静滴32L-asparaginase淋巴系统恶性肿瘤B细胞ALLT细胞ALL淋巴瘤33L-asparaginase淋巴系统恶性肿瘤33制剂大肠杆菌纯化制剂一线药物半衰期14~24小时Pegaspargase聚乙二醇和大肠杆菌酶结合用于过敏病人半衰期是普通制剂的5~10倍菊欧文氏菌纯化制剂用于过敏病人34制剂大肠杆菌纯化制剂34临床药理常用剂量6000IU/m2普通制剂5000~10000IU/m2，3天/次，3~4周Pegaspargase

2500IU/m2，2周/次静滴时间>半小时稀释后8小时内使用35临床药理常用剂量6000IU/m235不良反应过敏（皮试）荨麻疹、低血压、喉痉挛、心脏骤停肌肉注射发生率低抑制正常组织蛋白合成低白蛋白血症凝血因子下降AT-III，PS，PC下降→动静脉血栓Fg，FII，FVII，FIX，FX→出血脂蛋白下降，甘油三酯显著升高→急性胰腺炎36不良反应过敏（皮试）36AlkylatingDrugsCTX广谱，Leukemia，LymphomaIFoBCNUMelphalanMyleranChlorambucil37AlkylatingDrugsCTX37CTX80%经肾脏排出水化稀释后立即使用（1小时内，>3小时分解）不良反应骨髓抑制脱发消化道反应口腔炎出血性膀胱炎（用药后1-4w出现）38CTX80%经肾脏排出38IFONS500-1000ml，3-4小时Mesna、水化不良反应骨髓抑制消化道反应脱发出血性膀胱炎39IFONS500-1000ml，3-4小时39BCNU可透过血脑屏障不良反应消化道反应迟发性骨髓抑制40BCNU可透过血脑屏障40MelphalanMM首选CLL不良反应骨髓抑制胃肠道反应脱发口腔溃疡41MelphalanMM首选41Myleran/BusulphanCML不良反应消化道反应骨髓抑制肺纤维化皮肤色素沉着生殖系统损害42Myleran/BusulphanCML42瘤可宁CLL不良反应消化道反应骨髓抑制偶有肝功能异常43瘤可宁CLL43其它44其它44三尖杉酯碱AML阻断G1期细胞向S期移行，抑制或损伤G2期细胞，后者部分不能进入M期静脉用药心肌毒性10%GS250-500ml，静滴时间>3小时45三尖杉酯碱AML45铂类Cisplatin（DDP）NS250ml，>6-8小时水化避光Carboplatin（CBP）GSNS均可，一般为5%GS，溶解后8小时内滴入>15min水化低药物浓度避光46铂类Cisplatin（DDP）46氮烯咪胺ABVD5%GS或NS100-200ml，避光，>30分钟，新鲜配制外渗→皮肤坏死47氮烯咪胺ABVD47AMSAAML二线药物1.5ml（75mg）加入L-乳酸溶液13.5ml（自带），混匀后溶于5%GS500ml中，1.5-3小时滴入禁忌于NS配伍，可沉淀48AMSAAML二线药物48分化诱导剂49分化诱导剂49ATRAAPL不良反应皮肤干燥、唇炎、轻度肝功能损害维甲酸综合症50ATRAAPL50ATRA综合征ATRA综合征发热、肺间质浸润、胸腔积液、呼吸困难、呼吸困难、心包积液、低血压、体重增加、下肢水肿、肾功能衰竭、高胆红素血症、皮肤白血病浸润用药4-30天处理停ATRA激素51ATRA综合征ATRA综合征51ATRA综合征高组胺综合征发热、颜面皮肤潮红、心动过速、溃疡病、休克无肺浸润或呼吸窘迫处理抗组胺药激素52ATRA综合征高组胺综合征52ATRA综合征高白细胞综合征呼吸窘迫综合征呼吸困难、紫绀、严重低氧血症、肺浸润、精神神经异常用药第5、10、15天白细胞数>6、10、15容易出现处理别嘌呤醇、碱化尿液化疗纠正DIC53ATRA综合征高白细胞综合征53ATRA综合征高颅压综合征头痛、呕吐、颈抵抗、视乳头水肿、CSF压力升高CSF细胞数、蛋白正常54ATRA综合征高颅压综合征54砷剂疲劳感觉迟钝轻度头痛55砷剂疲劳55化疗注意事项56化疗注意事项56入院常规三大常规、血型、肝肾功能、血尿酸血常规、DC（周一、周四）尿