细胞自噬-参考课件

细胞自噬与疾病

（AutophagyinthePathigenesisifDisease）广州医学院病理生理学教研室董伟华1细胞自噬与疾病

（AutophagyinthePath系统生物学细胞生物学分子生物学系统生物学细胞生物学分子生物学2系统生物学细胞生物学分子生物学系统生物学细胞生物学分子生物学细胞生物学细胞增殖细胞分化细胞死亡：形式有几种？3细胞生物学细胞增殖3细胞死亡的分类

非程序性细胞死亡：Necrosis程序性细胞死亡——基于机制的分类：Apoptosis（已学）自噬性程序性细胞死亡（这次课的重点——细胞自嗜）Paraptosis：形态学特征——细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，但没有核固缩现象。现在Paraptosis的文献报道比较少，其机制有待于进一步深入研究。细胞有丝分裂灾难：DNA发生损害时，细胞无法进行完全的分裂从而导致四倍体或多倍体的现象。胀亡(Oncosis)：特征——细胞肿胀，体积增大，胞浆空泡化，肿胀波及细胞核、内质网、线粒体等胞内结构，胞膜起泡，细胞膜完整性破坏，周围有明显炎症反应。发生的机制研究尚少，有研究者认为胀亡只是坏死前的一个被动性死亡阶段，但是近年来的研究更倾向于胀亡是一个程序性的死亡方式4细胞死亡的分类非程序性细胞死亡：Necrosis4细胞自嗜（Autophagy）1962年Ashford等在胰高血糖素处理的小鼠肝细胞中观察到autophagy1963年,DeDuve首次提出细胞自噬的生物学概念:细胞在缺乏营养和能量供应时，部分细胞质与细胞器被包裹进一种特异性的双层膜或者多层膜结构的自噬体(autophagosome)中，形成的自噬体再与溶酶体(Lysosome)融合形成自噬溶酶体(autolysosome)，胞质和细胞器成分在这里被降解为核苷酸、氨基酸、游离脂肪酸等小分子物质，这些小分子物质可以被重新利用合成大分子或者合成ATP。5细胞自嗜（Autophagy）1962年Ashford等在胰Autophagyautophagyisaprocessbywhichcellsundergopartialautodigestionthatprolongssurvivalforashorttimeunderstarvationconditions.Itprovidesnutrientsthatarenecessarytomaintaincellviability.autophagyisalsoinvolvedinthekillingofbacteriathatareingestedbycells.细胞生存的一种机制,在很多生理过程如清除损伤、衰老细胞器以及冗余蛋白上发挥着重要作用6Autophagyautophagyisaproces77Autophagy细胞正常生理活动中，自噬维持在一个非常低的水平——保持细胞稳态细胞处于饥饿和营养因子缺乏环境、进行结构调整、降解胞内代谢产物及损伤细胞器时，细胞内的自噬水平迅速上调8Autophagy细胞正常生理活动中，自噬维持在一个非常低的AutophagyisactivatedbyChangingofenvironmentalconditions:starvationconditionsassociatedwithdeficiencyofnutrientssuchasaminoacids;hypoxicconditions;hightemperaturesCellularremolding:duringdevelopmentanddifferentiation（诱导因素：营养和能量缺乏、氧化应激、感染、蛋白质大量聚集）9AutophagyisactivatedbyChangAutophagy通过自噬,细胞可以在饥饿条件下存活数天甚至数周过度激活的自噬引起细胞发生程序性死亡——Ⅱ型程序性死亡（凋亡——Ⅰ型程序性死亡）DeterminationoflifespanPreventingcertaintypesofdisease:contributetosomepathologies近年来由于酵母自噬突变株的产生，使自噬分子基础的研究有很大的进展10Autophagy通过自噬,细胞可以在饥饿条件下存活数天甚Autophagy细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，是真核细胞特有的生命现象细胞内物质的两种降解途径：蛋白酶体系统：降解胞内的短寿命蛋白自噬作用：长寿命蛋白和一些细胞器的降解利用11Autophagy细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子theproteasomebreaksdownubiquitinatedproteins,butitmaynotrecognizemisfoldedproteinsandproteinaggregates12theproteasomebreaksdownubi细胞自噬过程自噬体膜：来源：粗面内质网的非核糖体区域高尔基体一种新合成的结构被降解物：部分胞浆细胞内需降解的细胞器(线粒体)细胞内需降解的蛋白质13细胞自噬过程自噬体膜：来源：13细胞自噬过程饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落，形成环状分隔膜，包绕在被降解物周围分隔膜逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包绕形成自噬体（autophagosome）自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融合形成自噬溶酶体(autolysosome),并降解其内成分，自噬体膜脱落再循环利用14细胞自噬过程饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落，形成环状分隔膜1515自噬的分类微自噬:包绕底物的是自身发生内陷的溶酶体膜巨自噬:即通常所指的自噬,胞质被来源于内质网的非核糖体区域、高尔基体等脱落的双层膜所包绕CMA:胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到溶酶体腔中,被溶酶体酶消化16自噬的分类微自噬:包绕底物的是自身发生内陷的溶酶体膜16

自噬的功能对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、氧化应激、感染等)的适应性反应：降解产物氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等可供物质能量循环细胞保持稳定状态的管家机制：调控长寿命蛋白、过氧化物体、线粒体和内质网的更新参与一定的组织特异性融合一种防御机制:清除胞质内受损的细胞器、代谢产物,进行亚细胞水平上的重构,保护受损的细胞；作为一种细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡17自噬的功能对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、自噬的生理学意义自噬在生理过程的作用：参与发育和分化过程中机体的重新构建(remomding)营养缺乏时产生氨基酸清除不需要的、损伤的细胞器与分子18自噬的生理学意义自噬在生理过程的作用：181919细胞自噬的分子机制参与自噬体形成的两个泛素样蛋白系统：分别由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和LC3参与组成Atg12首先由E1酶Atg7活化，之后转运至E2酶Atg10，最后与Atg5结合,形成自噬体前体(autophagosomalprecursor)；LC3-Ⅰ也被Atg7活化，转运至第二种E2酶Atg3，并被修饰成膜结合形式LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ定位于前自噬体和自噬体——自噬体的标志分子（LC3是酵母细胞自噬相关基因Atg8的类似物）20细胞自噬的分子机制参与自噬体形成的两个泛素样蛋白系统：20细胞自噬的分子机制Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI3K）PI3kinasetypeIII,whichincludesAtg6initscomplex,promotesthenucleationofautophagicvesicles.21细胞自噬的分子机制Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI

自噬的生理和病理意义广泛存在于正常的生理过程中：如清除细胞废物、结构重建、生长分化等细胞对不良环境的一种防御机制：如对抗营养缺乏、电离辐射参与多种疾病的病理过程：无论是自噬过度还是自噬不足都可能导致疾病发生22自噬的生理和病理意义广泛存在于正常的生理过程中：如清除细胞2323PhysiologicalFunctionsofAutophagyAutophagyDefendsagainstMetabolicStressAutophagyWorksasaCellularHousekeeperAutophagyMayBeaGuardianoftheGenomeAutophagyinLifeandDeathDecisionsoftheCell24PhysiologicalFunctionsofAut1.AutophagyDefendsagainstMetabolicStressAutophagyisactivatedasanadaptivecatabolicprocessinresponsetodifferentformsofmetabolicstress:nutrientdeprivationgrowthfactordepletionhypoxia251.AutophagyDefendsagainstM262627272.AutophagyWorksasaCellularHousekeeperHousekeepingfunctionsperformedbyautophagyincludes:theeliminationofdefectiveproteinsandorganellesthepreventionofabnormalproteinaggregateaccumulationtheremovalofintracellularpathogensCriticalforautophagy-mediatedprotectionagainstaging,cancer,neurodegenerativediseases,andinfection282.AutophagyWorksasaCellul3.AutophagyMayBeaGuardianoftheGenomeAutophagy-defectivecells:genomicinstability.Relatedto:failuretocontrolthedamageofcheckpointorrepairproteins,deregulatedturnoverofcentrosomes,insuficientenergyforproperDNAreplicationandrepairexcessivegenerationofreactiveoxygenspeciesduetoineficientremovalofdamagedmitochondriaTheprecisemechanismsareunclear293.AutophagyMayBeaGuardian4.AutophagyinLifeandDeathDecisionsoftheCellAutophagycanindependentlyinluencelifeanddeathdecisionsofthecell(bybeingcytoprotectiveorselfdestructive),itisalsointricatelylinkedtoapoptoticdeathpathwaysFactorsthatmaycontrolthecellular“decision”betweentheautophagyandapoptosisinclude:potentiallyvariablethresholdsforeachprocessmolecularlinksthatcoordinatelyregulateapoptosisandautophagymutualinhibitionoractivationofeachpathwaybytheother304.AutophagyinLifeandDeathAutophagyinDiseaseAutophagyandNeurodegenerativeDiseasesAutophagyandLiverDiseaseAutophagyandMuscleDiseaseAutophagyandCardiacDiseaseAutophagyandCancerAutophagyandAgingAutophagyinInfection,Immunity,andInlammatoryDiseases31AutophagyinDiseaseAutophagy1.AutophagyandNeurodegenerativeDiseasesAutophagyfunctionsasaquality-controlsystemthattargetsoligomeric(低聚物,低聚体)proteinsSubstratesneedtobeunfoldedtopassthroughthenarrowporeoftheproteasomalbarrel,oligomericandaggregatedproteinsarepoorsubstratesforproteasomaldegradationandbettertargetsforautophagicdegradationAutophagyactivationreducestheformationofproteinaggregatesandtheneurotoxicityofaggregate-proneproteins321.AutophagyandNeurodegenera2.AutophagyandLiverDiseaseProteinquality-controlfunctionmaybeimportantinthepathogenesisofthemostcommongeneticcauseofhumanliverdiseaseAbroaderquestionofbiomedicalrelevanceiswhethertheproteinquality-controlfunctionofautophagyplaysamoregeneralroleinprotectingtheliveragainstalcoholandotherhepatotoxicagents332.AutophagyandLiverDisease3.AutophagyandMuscleDiseasePathogenesisofmyodegenerativediseasesinvolve:thefailureofautophagosomestofusewithlysosomestheaggregationofmisfoldedproteinsthatexceedtheautophagicclearancecapacityofthemyocyte343.AutophagyandMuscleDiseas4.AutophagyandCardiacDiseaseAutophagymayconstituteanimportantphysiologicalorpathophysiologicalresponsetocardiacstresses——ischemiaorpressureoverloadcoronaryarterydiseasehypertensionaorticvalvulardiseas