缺血再灌注病理生理学课件

缺血再灌注病理生理学课件16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。缺血再灌注病理生理学课件缺血再灌注病理生理学课件16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjury)第一节概述(Introduction)缺血再灌注病理生理学课件16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。缺1缺血再灌注病理生理学课件2缺血再灌注病理生理学课件3缺血再灌注病理生理学课件4缺血再灌注病理生理学课件5第二节缺血-再灌注损伤发生的条件(Influencefactorsofischemia-reperfusioninjury)

第二节(Influencefactorsofisc6(Durationofischemia)过长——坏死缺血时间太长或太短均不易发生IRI过短——功能恢复1、缺血时间的长短(Durationofischemia)过长——坏死缺72、再灌注时灌流液的条件反常(calciumparadox):预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。(Conditionsofreperfusionfluid)

2、再灌注时灌流液的条件反常(calciumpa8氧反常(oxygenparadox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应，心肌的损伤更趋严重的现象。氧反常(oxygenparadox):用低9pH反常(pHparadox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。pH反常(pHparadox):再灌注时10pH反常(pHparadox)再灌注时纠酸损伤加重低氧灌注/缺氧培养复氧损伤加重氧反常(oxygenparadox)钙反常(calciumparadox)无钙液灌注含钙液心肌损伤加重

pH反常(pHparadox)再灌注时纠酸损伤加重低氧灌注113、组织器官缺血前的功能状态能量贮备及对缺血的敏感性血液循环侧支代偿情况(Functionalstateoforgansbeforeischemia)

3、组织器官缺血前的功能状态能量贮备及对缺血的敏感性(F12第三节缺血－再灌注损伤的发生机制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)第三节(Mechanismsof13(Injuryofreactiveoxygen)活性氧(reactiveoxygen)是化学性质活泼的含氧代谢物，包括氧自由基、单线态氧、过氧化氢、NO脂质过氧化物（LOOH）及其裂解产物脂氧自由基（LO·）、脂过氧自由基（LOO·

）等。一、活性氧的作用(Injuryofreactiveoxygen)14

自由基(freeradical)是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子。以氧为中心的自由基称氧自由基。

单线态氧(1O2)是一种能量较高的激发态氧，其氧分子的同一或不同外层轨道中有两个自旋方向相反的电子。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。一氧化氮(NO)是L-精氨酸在一氧化氮合酶催化下产生的，有一个不配对电子。作用具有双重性，生理状态下具有保护作用，能扩张血管、降低血压、松弛平滑肌，还具有信号传递、酶活性调节、免疫调节及抗氧化损伤等生物活性；诱导型NOS作用下大量合成则有毒性作用，不仅作用于铁蛋白，影响线粒体磷酸化，还可生成·OH等，可能造成组织、细胞损伤。自由基(freeradical)是指在外层电子轨道151.氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)自由基的种类(Categoriesoffreeradicals)e-+H+H2Oe-_•O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH•O2O2·–、OH·、1O2、H2O22.脂性自由基(lipidfreeradical)氧自由基+多价不饱和脂肪酸L.LO.LOO.3.其他(others)Cl.，CH3.，NO等1.氧自由基(oxygenfreeradical，OF16(二)再灌注时活性氧增多的机制

(Mechanismofreactiveoxygengeneration)(二)再灌注时活性氧增多的机制(Mechanismo171.黄嘌呤氧化酶途径(xanthineoxidasepathway)正常时黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,XO）占10％，其前身黄嘌呤脱氢酶（xanthinedehydrogenase,XD）占90％。缺血时钙超载导致XD转化为XOATP降解，次黄嘌呤增加再灌注时大量氧使次黄嘌呤生成黄嘌呤，再生成尿酸上述两过程均有氧自由基生成1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthineoxidasepa18(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratoryburst)2.中性粒细胞途径(neutrophilpathway)(+)(+)缺血,缺氧补体中性粒细胞氧经NADPH氧化酶和N193.线粒体途径(mitochondrionpathway)缺氧再灌注线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基呼吸链传递电子效能下降含Mn的SOD呼吸链复合体ⅠⅡⅢ3.线粒体途径(mitochondrionpathway)20缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基4.儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamineauto-oxidationpathway)缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基215.诱导型NOS表达增强大量NO生成，NO及其代谢产物均可导致组织损伤6.体内清除活性氧的能力下降抗氧化酶类，如超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）非酶性抗氧化物，如维生素E、谷胱甘肽、白蛋白铜蓝蛋白等5.诱导型NOS表达增强大量NO生成，NO及其代谢产物均可导22TargetChemicalalterationPhysiologicalalterationsLipids•Peroxidationofdoublebonds

•Lipid-lipidcross-linking•Membranepermeabilitychanges•Impairmentoforganellefunction•ReceptorconformationchangesProtein•Oxidationofdoublebonds•Oxidationof–SHgroups•Enzymeinhibition•Proteindenaturation•ReceptorconformationchangesCarbohydrates•Oxidationofdoublebonds•Receptorconformationchanges•DenaturationofglycoproteinNucleicacids•Oxidationofdoublebonds•Strandscission•Basemodification•Mutations(三)活性氧的损伤作用(Injuryofreactiveoxygen)

TargetChemicalalterationPhys23(1)破坏膜的正常结构脂质过氧化膜不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性流动性膜通透性Ca2+内流1.膜脂质过氧化作用增强(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(1)破坏膜的正常结构脂质膜不饱和不饱和脂肪酸/膜液态性膜24(2)间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联(-)钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白胞内Na2+、Ca2+钙超载、细胞肿胀(2)间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联(-)钙泵、钠泵胞内N25(3)促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质过氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯过氧化物环氧合酶前列腺素内过氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)减少ATP生成(3)促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质磷脂酶C膜磷脂26自由基对膜的损伤自由基对膜的损伤27蛋白质变性蛋白质(酶)交联例：肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常2.导致蛋白质变性和酶活性降低(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)核酸碱基的羟化，DNA的断裂染色体的断裂3.引起DNA断裂和染色体畸变(DNAdisruptionandchromosomeaberration)蛋白质变性例：肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力肌浆网钙转28二、细胞钙超载引起再灌注损伤

(一)细胞钙超载的机制(Mechanismofcalciumoverload)二、细胞钙超载引起再灌注损伤(一)细胞钙超载的机制(Mec29Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+正常细胞Ca2+运转体系Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+正常细胞Ca230缺血ATP钠泵活性[Na+]i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中毒再灌注组织间隙H+↓细胞内H+仍高(+)Na+-H+交换1.细胞内Na+↑对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活(directactivationofintracellularhighlevelofNa+toNa+-Ca2+exchanger)胞内钙↑缺血ATP钠泵活性[Na+]i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中312.生物膜损伤致细胞内钙超载(1)细胞膜损伤缺血膜外板与糖被膜分离Ca2+(+)磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂质过氧化(2)线粒体及肌浆网损伤线粒体和SR释放Ca2+钙泵能量不足膜通透性(3)ATP产生2.生物膜损伤致细胞内钙超载(1)细胞膜损伤缺血膜外板与糖321.线粒体功能障碍线粒体摄Ca2+消耗ATP磷酸钙↓抑制氧化磷酸化2.激活钙依赖性降解酶Ca2+(+)ATP磷脂酶膜磷脂分解膜受损花生四烯酸、溶血磷脂(二)细胞内钙超载引起缺血－再灌注损伤的机制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbycalciumoverload)1.线粒体功能障碍线粒体消耗ATP抑制氧化2.激活钙依赖性降333.致心肌心律失常Na+-Ca2+交换Ca2+入致一过性内向离子流迟后除极4.促进活性氧生成Ca2+(+)Ca2+依赖性蛋白酶(XD→XO)5.破坏细胞骨架3.致心肌心律失常Na+-Ca2+Ca2+入致一迟后除极4.34三、白细胞的作用1.趋化因子生成增多(increasedproductionofchemokines)(一)再灌注时白细胞聚集的机制leukotriene、prostaglandin、PAF、kininneutrophils三、白细胞的作用1.趋化因子生成增多(increasedp352.细胞黏附分子生成增多(increasedproductionofadhesionmolecules)Integrinselectin2.细胞黏附分子生成增多Integrinselectin36(二)白细胞聚集引起缺血－再灌注损伤的机制1.阻塞微循环无复流现象

(二)白细胞聚集引起缺血－再灌注损伤的机制1.阻塞微循环37L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR,C5a,PAF+

+NO,Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR,ProteasesVSMCVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectinInteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils.L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocy382.释放活性氧3.释放各种颗粒酶性成分：弹性蛋白酶、胶原酶和凝胶酶非酶性成分：次氯酸和氯胺4.产生各种促炎性细胞因子TNF-、IL-12.释放活性氧39第四节

缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化(Functionalandmetabolicchangesduringischemia-reperfusioninjury)第四节缺血－再灌注损伤时(Functionalandm40(Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardium)一、心肌缺血－再灌注损伤1.再灌注性心律失常(reperfusionarrhythmia)

在心肌缺血－再灌注过程中出现的心律失常。(Ischemia-reperfusioninjuryo41在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状态，称为心肌顿抑。2.心肌顿抑(myocardialstunning)在缺血心肌血流恢复后2.心肌顿抑42缺血再灌注病理生理学课件433.再灌注对心肌代谢的影响(Influenceofreperfusiononmyocardiummetabolism)线粒体受损能量合成再灌注底物冲走高能磷酸化合物4.再灌注对心肌超微结构的影响(Influenceofreperfusiononultrastru