DNA甲基化研究报告综述

..........学习.资料.DNA甲基化争论综述ThesummarizeoftheresearchonDNAmethylation郭文媛〔生物技术1353227〕：DNA甲基化是真核生物表观遗传学中一种重要的基因表达调控方式，是一种酶催化的修饰过程。其是在DNA甲基转移酶催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶的5位碳原子上，使之转变成5-甲基胞嘧啶的化学二核苷酸的胞嘧啶上。大量相关争论说明，DNA甲基化与人类疾病亲热相关。:Ansntcnfennakindofenzymecatalysismodificationprocess:referstothechemicalmodificationprocessofDNA

Itise，erflsoenmginto5-methylcytosine．Inhumansandothermammals，themodificationprocessusuallyoccursin5＇CpG-＇dinucleotidecytosine．AlargenumberofrelevantstudieshaveshownthatDNAmethylationiscloselyrelatedtohumandiseases．关键词: Dnmt3b;基因沉默;DNA甲基化结合蛋白;人类表观基因组打算Keywords: DNAmethylation;Methyltransferase;Epigenetics;CpGisland;Dnmt1;Dnmt3a;Dnmt3b;GeneSilencing;MBD;humanepigenomeproject表观遗传学争论的是不转变DNA的一级构造而转变表型的一种基因表达调控机制，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重构、RNA干扰等。DNA甲基化是重要的表观遗传修饰之一，在大多数真核生物中广泛存在。DNA甲基化水平受到环境、疾病、年龄和性别等因素的影响，处于动态的变化过程中。不同的细胞、组织或个体之间，甚至同一细胞或个体的不同发育时期，其DNA甲基化状态和程度都可能存有差异。2023年10月，人类表观基因组打算委员会正式宣布投资和启动人类表观基因组打算(humanepigenomeproject，HEP)HEP的主要目标是争论人类全部基因在主要组织以及200多种细胞中正常和疾病状态下的甲基化模式，并在基因组水平绘制不同组织正常和疾病状态时的甲基化变异位点图谱[4]，本文结合2023年至今DNA甲基化争论文献，综述了DNA甲基化分布特点和与疾病关系等方面的争论状况。DNA甲基化DNA甲基化与DNA去甲基化DNA甲基化是表观遗传(Epigenetic)的一种重要表现方式，指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase，DMT)的催化下，以s－腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转移到特定碱基上的过程。DNA去甲基化也被称为DNA甲基化丧失(lossofDNAmethylation),即甲基基团从胞嘧啶上消逝的过程。包含主动去甲基化与被动去甲基化2种模式。DNA甲基化分布DNA甲基化在生物体的分布并不是随机的，而是呈现确定的规律性。除了一些转录沉默的基因5”5”和3”侧翼区，DNA甲CpG的密度的降低会导致转座子表达水平的上升和转座活动的加强。[1]DNA甲基化的序列依靠性DNA甲基化在不同序列组成中分布呈现确定的特点。ACGT序列中的胞嘧啶甲基化程度最低，GCGG序列中的胞嘧啶发生甲基化的可能性比ACGT高两倍。胞嘧啶碱基一般会消灭在甲基化程度较低的CHGTACAG序列特征的DNA序列更简洁发生CHG【1】DNA甲基化的作用以哺乳动物为代表。DNA甲基化调控胚胎的发育对哺乳动物来说，正确的DNA甲基化模式对其生育力气和后代存活率是必不行少的。编程大事发生在胚胎植入前的发育时期异的甲基化模式的建立有关。精卵结合后，基因组即开头去甲基化，DNA甲基化水平在8细胞期时到达最低水平，在此之后甲基化被快速重建，在胚泡期(囊胚期)到达体细胞水平。DNA甲基化维持遗传物质的稳定争论显示基因本身甲基化可能对剪接有影响[5]CpG岛与DNA甲基化CpG岛的觉察CpG岛最早是由Tykocinski和Max[16]觉察并定义的。指包含限制性切酶HpaⅡ结合位HpaTakai和Jones[18]将CpG岛进展了重的定义:长度不小于500bpGC含量不小于55%CpG实际含量与期望含量之比不小于0.65。[2]CpG岛甲基化与基因表达的转录起始CpG岛在DNA组装成核小体后不能启动转录。但是基因沉默和甲基化哪个先发生，这是始终在探讨的问题。Lock等早期的试验清楚地呈现了在失活的X染色体上的Hprt基因的甲基化发生在这条染色体失活之后。也就是说，甲基化似乎充当了一把“锁”的功能来强化X相关基因之前的沉默状态。他们认为甲基化转移酶对一种相当短暂的细胞类型的分化是必需的上似乎具有更大的作用。在癌细胞全基因组围的争论说明，被多梳蛋白复合体沉默且含有CpG岛启动子的基因相CpG岛自身转变认为DNA甲基化的时间与甲基化作用能够为表观遗传状态添加额外稳定的水平，出乎意料的是，在有些物种中不需要这些假设蝇和酵母。[5]甲基化转移酶Dnmt1Dnmt1Dnmt1包含1573个氨基酸，其C端为保守的催化甲基化反响构造域；Dnmt1主要是维持DNA的持续甲基化状态，使DNA分子中未甲基化的那一条子链甲基化，从而保持子链与亲链有完全一样的甲基化形式，因此Dnmt1是一种维持甲基转移酶。[6]Dnm3a和Dnm3bDnmt3Dnmt3a和Dnmt3bDNA甲基化的DNA链进展甲基化;Dnmt3LDNA甲基化功能，但可调整Dnmt3a和Dnmt3b的活性，其氨基酸序列与Dnmt3a和Dnmt3b极其相像，但在C端区域缺少DNA甲基化转移酶活性所必需的相关物质。[6]DNA甲基化结合蛋白甲基化信号由甲基化结合蛋白来转译集辅阻遏复合物例如组蛋白去乙酰化酶(HistoneDeacetylase，HDAC)等建立沉默的染色质，从而在DNA甲基化和基因沉默中起桥梁作用。目前，哺乳动物中已鉴定出的甲基化结合蛋白有三类，分别是:MBD(Methyl-CpG-BindingDomain)、Kaiso以及SRA(SetandRingfinger-associated)家族。[7]不同物种DNA甲基化状况哺乳动物在哺乳动物中CpG以两种形式存在:一种分散存在于DNA序列中；另一种呈现高度聚拢状态，即CpG岛。在正常组织里，70%～90%分散存在的CpG是被甲基化修饰的，而CpGCpG岛序列的CpG二核苷酸相对稀有，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组小为100～1000bp左右，富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，而CpG岛常位于转录调控区四周，与56%的人类基因组编码基因相关，因此基因非转录区CpG岛的甲基化状态的争论就显得格外重要。人CpG岛约为28890个，大局部染色体每1Mb就有5～15个CpG岛，平均每Mb含10.5个CpG岛，并且CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。[5]无脊椎动物在无脊椎动物中，DNA甲基化主要发生于基因部，基因间区大局部未被甲基化，重复蜂中，含子的甲基化水平却要显著低于外显子。[13]植物亲本与杂交种之间存在的表型差异。Tsaftaris[19]等人对玉米杂交种和亲本甲基化MSAP分析说明，亲本的甲基化程度明显高于杂交种，由此认为杂种优势可能与DNA甲基化程度降低有关。DNA甲基化还可以解释作物之间的表型独立特性。基因组DNA被甲基化修饰后，影响传可直接传递给后代。非生物的逆境胁迫，如盐，干旱，热，抗生素等，都会引起甲基化水平的转变。[8]疾病肿瘤全基因组的低甲基化及特定区域的高甲基化被认为是肿瘤细胞中DNA甲基化的主要形式。据目前所知，人类肿瘤的发生与原癌基因的激活及抑癌基因的失活相关，正常状况下，态发生活化。最的高区分率全基因组争论证明，DNA低甲基化与肿瘤中基因组高甲基化同时发生，只是通常在不同的序列上。肿瘤中个别CpG岛的甲基化变化不仅对区域环境，而且对邻近位点具有一个很高的依靠性。如前所述，在整个基因组持续低甲基化的过程中，局〔特别是抑癌基因的启动子的机制之一。[14]糖尿病最争论说明2型糖尿病〔T2DM〕是由遗传因素和环境因素交互作用引起的简洁的多基因遗传病。表观遗传在T2DM的发生中发挥着重要的作用，通过microRNA、DNA甲基化及组蛋白修饰等影响胰岛β细胞的发育和分泌功能，降低机体对胰岛素的敏感性，最终导致T2DM的发生。[9]心血管疾病虽然高血压的发病机制尚未完全说明DNA疾病相关。[10]老年退行性疾病DNA甲基化维持细胞功能、遗传印记、基因表达的时空特异性中起重要作用。年龄相关的DNA甲基化转变，涉及到老年个体中的代性疾病、心血管疾病、肿瘤等增龄性疾病的发生与进展。[12]中枢神经发育大量争论显示DNA甲基化在中枢神经系统(CNS)发育中发挥了重要作用。不同种类的DNA甲基转移酶(Dnmt)和DNA甲基结合蛋白(MBD)在CNS发育的不同阶段发挥不同的作用。DNA甲基化促进神经干细胞向神经元方向分化，抑制其向胶质细胞分化。Dnmt和MBDDNA甲基化调整神经发生和突触的形成，参与学习记忆。星型胶质细胞的标志物GFAP去甲基化促进早期神经上皮分化为星型胶质细胞。[11]展望近年来，随着DNA甲基化检测技术的不断进展和完善，人们逐步生疏到差异性DNA甲已得到确定。目前人们正致力于争论DNA甲基化与其他常见疾病(如心血管疾病、糖尿病等)的联系，并取得很大进展。这些进展为临床更好地生疏疾病的发生、进展，解决治疗上遇到的问题开拓了一条的道路。参考文献：史玉杰等.DNA甲基化与基因表达调控争论进展.中国生物工程杂志，2023，33790-96凡时财等.人类基因组DNA甲基化数据分析的争论现状.中国科学:生命科学2023年第45卷第5期450~459MurrellA，ＲakyanVK，BeckS．Fromgenometoepigenome．HumMolGenet，2023，14SpecNo1:Ｒ3-Ｒ10．许登高等.哺乳动物CpG岛甲基化争论进展.农业大学学报(自然科学版294252～260，2023娜等.DNA甲基化的相关争论进展(综述).医学综述2023年4月第21卷第8期邹丹丹.DNA甲基化结合蛋白.第33卷第10期2023年10月环境化学永等.植物A.农业科技，3〔：～王悦尧.DNA甲基化与2型糖尿病的争论进展.世界中西医结合杂志2023年第10卷第8期瑞等.DNA甲基化修饰与原发性高血压发病关联的争论.第27卷第5期 2023年5月生命科学肖小晶,唐含林.DNA甲基化在中枢神经系统发育中的争论进展.生理科学进展2023年第45卷第5期亮泽.DNA甲基化与安康长寿的争论进展.《中国老年保健医学》杂志2023年第13卷第4期柳莹唐永政.无脊椎动物DNA甲基化争论进展2023,31(8):17-23 生物技术通报曾子奕.DNA甲基化与肿瘤的相关争论.现代医药卫生2023年4月15日第31卷第7期表观遗传学上课心得郭文媛〔生物技术1353227〕第一