晚期乳腺癌化疗的征途课件

晚期乳腺癌化疗的征途概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的征途晚期乳腺癌化疗的选择征途1：维持治疗模式征途2：TNBC标准方案的探索征途3：化疗联合靶向总结概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的征途晚期乳腺癌化疗的选择征途1：维持治疗模式征途2：TNBC标准方案的探索征途3：化疗联合靶向总结全球乳腺癌发病率/死亡率AhmedinJemal,etal.CACANCERJCLIN2011;61:69–902008年WHO全球恶性肿瘤登记中国乳腺癌发病率和死亡率中国肿瘤2012年第21卷第1期2008年中国恶性肿瘤登记乳腺癌治疗的发展史即使肿瘤进入精准治疗时代，化疗依然是乳腺癌治疗基石1950手术为主的时代1960化疗开始应用1970开启内分泌治疗2000靶向治疗2010精准治疗时代1960-1970CMF联合方案1970-1980蒽环类联合方案1980-1990紫杉方案2000-分子靶向+化疗乳腺癌的五年生存率

HowladerN,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2010Bethesda,MD.NationalCancerInstituteIV期乳腺癌病人的五年生存率仅约20％晚期乳腺癌的概况大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例~5%初诊时即为转移性乳腺癌晚期乳腺癌不可治愈晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年晚期乳腺癌的治疗目的:控制疾病缓解症状提高患者生活质量延长患者生存时间HowladerN,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2010.Bethesda,MD.NationalCancerInstituteWang,etal.BMCCancer2012概要晚期乳腺癌的概况晚期乳腺癌化疗的征途晚期乳腺癌化疗的选择征途1：维持治疗模式征途2：TNBC标准方案的探索征途3：化疗联合靶向总结晚期乳腺癌的治疗手段晚期乳腺癌ER/PR阴性ER/PR阳性但伴有症状的内脏转移疾病进展迅速HER2阳性ER/PR阳性无内脏转移或无症状内脏转移疾病进展缓慢1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.梁后杰等.中华乳腺病杂志（电子版）2007年8月;1(4).Clinical

PracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer2006(V2):23,36.

化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位多线内分泌治疗直至疾病进展转移性乳腺癌的一线化疗*解救化疗多线*对HER-2过表达的病人使用曲妥珠单抗2013NCCN指南：化疗推荐单药化疗联合化疗晚期乳腺癌一线化疗：多药联合vs.单药Meta分析，多药联合：增加有效率（oddsratio=1.28;P<0.00001）延长TTP（HR=0.78;P<0.00001）延长OS(HR=0.88;P<0.001)优先选择联合化疗有广泛转移有症状，需快速控制病情肿瘤进展迅速患者的耐受性较好优先考虑单药化疗无重要脏器转移无临床症状转移部位少BreastCancerRes2010;12(S2):S1既往使用过蒽环类的晚期乳腺癌患者：GT或CD紫杉类为主的联合化疗方案：CDvs.DGT，n=266吉西他滨

1250mg/m2，D1/8紫杉醇175mg/m2

，D121天方案T，n=263紫杉醇175mg/m2

，D121天方案主要终点：TTP既往接受过蒽环类治疗后复发或转移性乳腺癌患者随机分组1:1CD，n=255卡培他滨

1250mg/m2，BIDdays1–14+多西他赛75mg/m2

，D121天方案D，n=256多西他赛100mg/m2

，D121天方案O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23紫杉类为主的联合化疗方案：GTvs.TGT，n=266吉西他滨

1250mg/m2，D1/8紫杉醇175mg/m2

，D121天方案T，n=263紫杉醇175mg/m2

，D121天方案主要终点：OSAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后复发或转移性乳腺癌一线治疗患者随机分组1:1GT，n=266吉西他滨

1250mg/m2，D1/8紫杉醇175mg/m2

，D121天方案T，n=263紫杉醇175mg/m2

，D121天方案晚期乳腺癌化疗的征途1：

维持治疗模式

如何最大优化巩固一线方案疗效？维持化疗诊断CR/PR/SDPD疾病进展一线化疗后续化疗等待观察MBC患者PD疾病进展后续化疗策略2延缓进展,延长总生存策略1维持化疗的可行性疗效安全性对于一线化疗肿瘤缓解或疾病稳定的患者，继续一线维持化疗延长患者总生存不显著降低患者生活质量2011年荟萃分析：

增加化疗周期可延长晚期乳腺癌患者PFS和OSPFSOSGennariA.etal.JClinOncol.

2011Jun1;29(16):2144-9.

一线化疗时间延长，MBC患者的PFS和OS也得到显著延长一线化疗治疗周期数仍存在争议可能增加毒性对生活质量的评价及影响不一KCSG-BR0702研究设计前瞻性、多中心、III期随机研究入组期：2007年5月-2010年9月主要终点：自随机的PFS次要终点：OS、毒性、生活质量、缓解持续时间MBC患者既往未接受化疗6周期GTPD退出研究GT方案：紫杉醇175mg/m2d1吉西他滨：1250mg/m2d1,8，q3wCRPRSDR观察PDPD分层因素1.内脏转移2.既往辅助紫杉类3.缓解情况(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.GT一线治疗后疾病控制患者继续GT维持治疗

可显著延长PFS和OS(ITT)1.00.80.60.40.20.00612182430364248维持治疗(n=116)：中位12.0个月观察(n=115)：中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间(月)生存率中位随访时间：33个月1.00.80.60.40.20.0维持治疗(n=116)：中位36.8个月观察(n=115)：中位28.0个月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048时间(月)OS0612182430364248PFSOSParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.PFS亚组分析显示：GT维持治疗使特定亚组获益更大0.52(0.34-0.79)0.98(0.68-1.49)0.69(0.46-1.03)0.77(0.52-1.15)0.50(0.33-0.74)1.03(0.69-1.56)0.66(0.46-0.95)0.82(0.50-1.35)0.70(0.49-0.98)0.82(0.50-1.35)0.79(0.56-1.10)0.52(0.30-0.90)0.86(0.50-1.47)0.66(0.47-0.93)0.73(0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR(95%CI)绝经前(n=109)绝经后(n=116)0(n=115)1-2(n=116)50岁(n=139)>50岁(n-92)CR+PR(n=143)SD(n=88)内脏转移(n=155)非内脏转移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.研究结果：不良事件(3级)随机前与随机后不良事件(%)第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115)P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.9<0.0001血小板减少0.00.90.500.90.00.50贫血2.65.20.330.90.00.50氮质血症0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS发热性中性白细胞减少0.02.60.120.00.0NS呕吐0.01.70.250.90.90.10神经病(3级)3.41.70.683.41.70.682或3级神经病变27.633.90.3042.215.7<0.0001ImYH,etal.2012ASCOAbstract1003.毒性可耐受，容易控制GT维持化疗，无生活质量的恶化1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-BR23P=0.4419维持治疗观察维持治疗观察ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.晚期乳腺癌患者总生存突破历程发表年份研究者研究方案晚期乳腺癌患者PFS(m)2002O’ShaughnessyJCDvs.D2008AlbainKSGTvs.T2013ParkYHGTGTO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23；AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.6.16.112.0发表年份研究者研究方案晚期乳腺癌患者OS(m)2002O’ShaughnessyJCDvs.D2008AlbainKSGTvs.T2013ParkYHGTGT14.718.636.8治疗模式的突破：GT一线后继续GT维持使PFS和OS延长一倍晚期乳腺癌化疗的征途2：

TNBC标准方案的探索多中心随机化Ⅲ期研究吉西他滨1000mg/m2,IV,d1,8;卡铂AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组N=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC

)q3wIV期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层

一线

二/三线

共同主要终点：OS,PFS（到达其中任何一个终点都视为研究结果阳性）次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学疾病进展后允许交叉至GCI组O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007晚期三阴性乳腺癌Ⅲ期研究:吉西他滨/卡铂与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OSO'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#10072013NCCN指南更新：新增联合方案GC2013NCCN.V2.BINV-O2011SABCS中国II期研究最终报告18-75岁女性患者组织学确诊为三阴性转移性乳腺癌既往未接受一线治疗1个可测量的病灶ECOGPS<=1肝肾等器官功能良好吉西他滨1000mg/m2d1,8q21d顺铂25mg/m2

d1-3q21d主要终点：PFS次要终点：ORROS不良事件发生率与严重程度2010n=452011n=67中位PFS(月)6.27.7中位OS(月)-19.1CR(%)-15.6PR(%)-46.9SD(%)31.126.6ORR(%)62.262.5研究结论：

吉西他滨/顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者具有显著的活性，耐受性良好，在中国值得作为进一步开展III期研究的基础WangZH,etal.ASCO2010Abstr.#1100.WangZH,etal.SABCS2011.#P5-19-06.GP一线治疗TNBC患者高度有效正在进行的Ⅲ期试验CBCSG006：GPvs.GTClinicalT:NCT01287624.

每周期21天

18-70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗;紫杉醇新辅/辅助治疗>6个月1个可测量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价

GT组紫杉醇175mg/m2(3hr)D1吉西他滨1250mg/m2)D1,8GP组吉西他滨1250mg/m2D1顺铂75mg/m2(3hr)D1主要终点：PFS次要终点：ORR，OS,安全性晚期乳腺癌化疗的征途3：

化疗联合靶向

相关信号通路和靶点MunagalaR.etal.,IndianJPharmacol.2011May;43(3):236-45.E2100:贝伐单抗联合紫杉醇周疗

N=722未经系统性治疗的复发/转移性乳腺癌

分层因子:无病间期

(是否大于24个月)

转移灶数目(是否大于3个)既往接受过辅助化疗ER状态(+/-/未知)试验组(N=347)：紫杉醇90mg/m2/周D1/8/15贝伐单抗10mg/kgq2wksD1/15q4w对照组(N=326)：紫杉醇90mg/m2/周D1/8/15q4wR1:1主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、生活质量、安全性KathyMiller,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗PFSOSKathyMiller,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676E2100:贝伐单抗联合紫杉醇周疗晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗研究名称E2100AVADORIBBON-1荟萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化疗化疗+BPFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2HR0.48p＜0.00010.67P＝0.00020.69P＝0.00020.64p＜0.00010.64p＜0.0001OS(月)24.826.531.930.221.229.023.825.226.426.7

HR0.87

p=0.141.03

p=0.850.85

p=0.271.03

p=0.830.970.56P=紫杉醇；B=贝伐单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类GrayR,etal.JCO2009;Robert,etal.ASCO2009;Miles,etal.SABCS2009;AvastinSmPC;O’Shaughnessyetal.ASCO2010贝伐单抗联合化疗:显著延长PFS,未显著延长OS晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗RIBBON-2研究：贝伐单抗联合二线化疗治疗HER2阴性的疗效紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他赛75-100mg/m2d1,8q3w吉西他滨1250mg/m2d1,8q3w卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3w长春瑞滨30mg/m2d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌接受过一次化疗未接受过抗-VEGF治疗N=684

研究者决定化疗方案紫杉类或吉西他滨或卡培他滨或长春瑞滨2:1分层因素：化疗方案从诊断到第1次进展时间ER/PR状态BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗RIBBON-2亚组分析：159例(23%)TNBC患者，两组基线平衡BrufskyA,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.BEV+CTN=112PLA+CTN=47pPFS(月)6.02.7HR=0.494（0.33-0.74）0.0006OS(月)17.912.6HR=0.624(0.39-1.007)0.0534ORR(%