大环内脂类抗生素在儿科呼吸道

大环内脂类抗生素

在儿科呼吸道感染治疗的地位广州市儿童医院邓力CAP流行病学CAP病原学诊断评估关于大环内酯类抗生素耐药现状关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论联合用药051015202530肺炎链球菌肺炎衣原体病毒肺炎支原体嗜肺军团菌流感嗜血杆菌革兰阴性肠肝菌等鹦鹉热衣原体伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它发病率(%)10个欧洲国家26个前瞻性研究5961位CAP住院患者一、CAP流行病-欧洲多中心研究(MarkWoodhead,Chest1998;113:183s-187s)CAP流行病学--美国多病原学研究

（MichelowIC,etal.Pediatrics,2004;113(4):701-707.）

1999年1月至2000年3月，154名住院下呼吸道感染儿童，年龄2月~17岁，病原检出率79%：

细菌60%病毒45%

肺炎支原体14%肺炎衣原体9%

混合感染23%Berman(1991）对1096例肺炎住院儿童抗生素治疗前的肺细菌分离肺炎链球菌27%嗜血流感杆菌27%金葡菌17%支原体16%其他、衣原体、军团菌、卡氏肺炎虫72%中国非典型肺炎患病情况PCR诊断为肺炎支原体感染（儿童肺炎）上海1997:59/167(35.3%)上海1997:96/685(15.9%)江苏1997:29/105(27.6%)北京1997:38/174(21.3%)巢式PCR诊断为肺炎衣原体感染北京19979/55RT19/55(16.2%）江苏199711/81 RTI children(13.6)安徽1997 19/132RT1 children(14.4%)华盛顿儿童医院

中耳炎鼻窦炎 急性支气管炎肺炎肺炎链球菌29%31-33% 19%35-70%流感嗜血杆菌18%21-35%24%6-15%金葡菌<2%0-10%17%1-10%卡他莫拉氏16%0-1%6%<1%A组链球菌2%0-1%<1%John1991毛细支气管炎2/3为病毒72%支气管炎、哮吼50%为病毒肺炎37%为病毒病毒以 RSV为首位、付流感次之二、CAP病原学诊断评估背景CAP初始治疗无论发达国家/发展中国家均是经验性治疗CAP病原学发达国家和发展中国家有区别，焦点在病毒—细菌病原CAP病原谱中非典型微生物重要！但并非与日俱增、并非发病年龄越来越小CAP病原学概念是基于社区人群，而不是某医院、某三级医院……更不是某病区诊治对象CAP细菌病原谱发达国家与发展中国家是相似的，即SP、HI、MC、SACAP病原学诊断评估年龄是小儿CAP病原学最好提示病毒病原的重要性是小儿CAP病原学有别于成人的特点是2～3岁以下婴幼儿CAP最常见病原病毒病原在发达国家重要，与卫生保健水平有关，与SP、Hib疫苗普及有关单纯病毒感染占CAP病原14～35％病毒病原重要性随年龄增长而下降要警惕新病毒、变异病毒的作用

细菌病原发展中国家尤为重要

肺穿刺病原学资料就来自发展中国家四大主要细菌

肺炎链球菌

流感嗜血杆菌

金黄色葡萄球菌

卡它莫拉菌

SP是各年龄段小儿CAP首位病原菌肠杆菌属、GBS、SA主要为6个月以内小儿HI好发于3个月～3岁（/5岁）CAP病原学诊断评估CAP病原学诊断评估肺炎支原体

尤5岁以上，季节流行年份影响很大，占病原10～30%以上，隔3-5年发生1次地区性流行衣原体沙眼衣原体以6个月以内，尤3个月以内多见，肺炎衣原体5岁以上多见，占病原3～15%混合感染混合感染率8～40％（BTS，2002年）26.6%，＜1岁37.6％（SCH，2000年）婴幼儿混合感染多为病毒＋细菌年长儿混合感染多为细菌＋非典型微生物肺炎支原体感染特征儿童与成人多见，但也见于老年人密切接触（家庭，学校…)流行区,每隔3-5年有一次大的暴发常表现为呼吸道疾病:非典型肺炎,气管支气管炎,咽炎、中耳炎也有可血液学、神经学、皮肤、心脏、肌肉骨骼方面的表现三、关于大环内酯类抗生素耐药现状随着大环内酯类抗生素应用的增加，耐药性也在增加这是一个不争的事实。Asianprevalenceofmacrolide-resistantpneumococciGemifloxacinGlobalSurveillanceStudyAzith-S(MIC0.5µg/ml)Azith-I(MIC1µg/ml)Azith-R(MIC2µg/ml)Songetal.ICAAC2000,Toronto,Canada[Poster2307]Percentageofstrains肺炎球菌:北京N=100K-B法鼻咽拭子1997

SIR青霉素9109红霉素25272复方新诺明22870氯霉素69031四环素15679MacrolideresistancedefinedaserythromycinMIC³1µg/mlBrazil

4.0%Mexico21.5%SouthAfrica23.2%SaudiArabia

17.9%HongKong

82.2%Israel

21.3%Japan

78.3%Singapore

54.6%Kenya0.5%Russia

7.0%Europe

19.7%SWUSA34%NEUSA25%Aglobaloverviewofpneumococcalmacrolideresistance(AlexanderProject1999)

AlexanderProject1999data–availableuponrequestfromSmithKlineBeecham肺炎球菌耐药率北京2000

N=103抗生素耐药率(%)青霉素*14.6安美丁*0红霉素*87.4四环素94.2氯霉素40.8头孢克洛*8.7头孢呋辛*8.2头孢曲松*1SMZ/TMP89.3肺炎球菌广州2000N=75E-test

S

R青霉素30(41.3)45（58.7）羟氨苄+棒酸75（100）0（0）头孢三嗪65（86.7）10（13.3）头孢呋新45（60）30（40）红霉素17（22.8）58（77.3）2001年51株SP药敏结果（广州）药物敏感中介耐药PG24(47%)21(41%)6(12%)Amc/CA51(100%)00CXM31(61%)6(12%)14(27%)CRO40(78%)11(22%)0E12(24%)039(77%)2000~2002年三地区Sp对红霉素耐药率流感嗜血杆菌耐药率北京2000年N=105氨苄青霉素*4.8%阿莫西林/棒酸*0头孢克洛*1.9%头孢曲松*0头孢呋辛*0氯霉素6.7%四环素38.1%SMZ/TMP77.1%阿齐霉素0克拉霉素1.9%上海流感嗜血杆菌N=40K-B法

1995-1996头孢氨苄22.5%,头孢拉定20%,氨苄西林22.5%,红霉素20%,庆大霉素10%,复方新诺明10%,丁胺卡那5%,阿莫西林2.5%.头孢呋新,头孢克罗,头孢派酮,头孢三嗪,头孢噻亏等均无耐药.四、关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论

虽然有如此多的证据表明，耐药是相当严重的，但临床上仍然有效。阿奇霉素单药治疗住院CAP临床疗效评价对照试验开放的阿奇霉素组病人所有阿奇霉素病人阿奇霉素红＋曲松治疗10～14天评价病人愈或显效病人（％）106（77）97(74)74（89）180（81）失败病例（％）31（23）34（26）10（12）41（19）4～6周后评价病人愈或显效病人（％）98（75）97（71）73（86）171（80）失败病例（％）32（25）32（29）12（14）44（20）临床失败是增加了吗?

Disease1990Studies1997-1998Studies急性鼻窦炎97%93%慢性支气管炎急性发作94%93%社区获得性肺炎97%96%ClinicalSuccess(%ofcases)InfectMed1999;16:32-36IncidenceofPRSPis>30%andmacrolideresistance>20%:

Whyareclinicaloutcomes>90%?实验室MIC测定及其判断耐药 的折点对胞外菌感染的治疗 有无意义？认为“有意义”者的主要观点(一)呼吸道感染的主要病原体如肺炎链球菌、流感杆菌均属胞外菌，决定疗效的重要因素是组织间液药物浓度，而组织间液浓度与血清浓度平衡，均低于细胞内浓度，难以达到抑制这些细菌的有效浓度。认为“有意义”者的主要观点(二)新大环内酯类（如克拉、阿奇）在细胞内浓度是由于它们以非离子化的、具有生物活性的形式跨细胞膜扩散，存在依赖pH扩散的特征。细胞内pH低，故易向细胞内扩散。在达到平衡时细胞内外非离子化药物浓度相等。而正是由于细胞内pH低，于是在细胞内药物易于离子化，因而大环内酯类在细胞内以离子化形式聚集，不具抗菌活性，亦缺少扩散能力。认为“有意义”者的主要观点(三)大环内酯类药物大多偏碱性，在急性炎症组织中pH偏酸性，会削弱药物的抗菌活性。认为“无意义”者的主要观点对于细胞外病原体如肺炎链球菌肺炎决定其治疗效果的主要因素是细胞外液和肺泡衬液中的药物浓度。而大环内酯类药物在肺泡衬液中浓度高于血清浓度。相反－Lactam和AG在肺泡衬液中的浓度接近甚至低于血清浓度。认为“无意义”者的主要观点体外药敏实验条件对大环内酯