（实用课件）抗胆碱药

第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs学习要求1、掌握抗胆碱药的类型2、掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构、理化性质及用途。3、熟悉泮库溴铵的结构、作用特点和用途。4、了解M和N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。胆碱受体拮抗剂作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态神经节阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体–稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递–降低血压治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）神经肌肉阻断剂

与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合–阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药M胆碱受体拮抗剂分类1,生物碱类–硫酸阿托品2,合成类-溴丙胺太林硫酸阿托品AtropineSulfate结构与命名（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐水合物历史

历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分离1880年阐明结构结构特点莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体莨菪烷（Tropane）莨菪烷–3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo)–3β位羟基为伪莨菪醇(exo)手性碳:C1、C3和C5内消旋而无旋光性莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羟甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸为S-构型莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯外消旋体Atropine是莨菪碱的外消旋体–莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱理化性质1,碱性2,水解性3,鉴别反应碱性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)9.8–在水溶液中能使酚酞呈红色水解性碱性时易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定–pH3.5~4.0最稳定鉴别反应1，Vitali反应2，重铬酸钾氧化3，生物碱显色剂Vitali反应莨菪酸的特征反应–初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失–称Vitali反应作用临床用于–散瞳–平滑肌痉挛导致的内脏绞痛–有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等常引起多种不良反应–由于药理作用广泛阿托品类似物氢溴酸山莨菪碱合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普鲁本辛（Probanthine）作用较强的外周抗M胆碱作用及弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性发现从Atropine结构改造中发展Atropine的缺点药理作用广泛，常引起多种不良反应对Atropine结构改造的目标–寻找选择性高，作用强，毒性低–具有新适应症的合成抗胆碱药Atropine的结构分析药效基本结构M受体拮抗剂与激动剂的比较通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合分子中其它部分与受体的附加结合产生拮抗剂与激动剂的区别合成抗胆碱药的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物–哌仑西平和替仑西平----选择性拮抗胃肠道M1受体–对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低N胆碱受体拮抗剂神经节N1受体阻断剂–（心血管药物）神经肌肉接头处N2受体阻断剂–（肌松药）右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride作用特点第一个非去极化型肌松药，作用较强–曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等–因麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术–应用前须做好急救准备–重症肌无力和支气管哮喘者忌用AtracuriumBesilate分子内对称的双季铵结构季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代以两个酯键相连结代谢特点在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物–发生非酶性Hofmann消除反应–非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应–最大作用3-5’，维持时间约0.5hSoftDrugAsoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditsth