多产品共线清洁验证方案

多产品共线清洁验证方案版的要求,注射剂投入生产时,与产品直接接触的设备需做清洁验证。

我公司冻干粉针剂生产线注射用50与产品直接接触的设备包括:配液系统、灌装机;间接接触的设备有冻干机、轧盖机。

目的证明同产品直接接触的灌装及配液系统按该设备清洁消毒操作规程后,药液管道及设备上残留的污染量达到规定限度标准。

验证小组成员及职责:人员部门职责组长负责与验证相关文件的培训,组织实施验证方案,协调处理验证过程中的特别状况。

负责按方案编写验证文件,相关操作规程文件。

组员负责按设备的清洗灭菌操作规程进行设备清洗灭菌。

负责验证的验证活动所需要物料的预备。

负责验证活动的记录填写。

负责全部验证文件的归档、管理。

负责申核全部验证方案。

参加设备连续稳定性的评估,复核操作文件和程序的可实施性,并对相关操作程序和文件做定稿修订。

负责验证过程中的现场监控工作,验证明施过程能够按方案实施。

负责执行验证活动中相关检测工作。

,不易清洗关键中输送管道内表面与药液直接接触,不易清洗关键中加料口出口有挡板,较难清洗关键高灌装机胶硅管内表面与药液直接接触,不易清洗关键高陶瓷泵内表面与药液直接接触,不易清洗关键高贮液罐底阀接口与药液直接接触,不易清洗关键高灌装针头与药液直接接触,不易清洗关键高层流车平台表面与药液间接接触,表面规章,易清洗非关键低冻干机冻干机板层表面与药液间接接触,表面规章,易清洗非关键低冻干机腔体与药液间接接触,表面规章,易清洗非关键低轧盖机设备表面与药液间接接触,表面规章,易清洗非关键低传送带与药液间接接触,表面规章,易清洗非关键低铝震荡器与药液间接接触,表面规章,、分液器、硅胶管、针头。

2罐体和管道的清洁方式为自动清洗和灭菌,对容器采纳喷淋法清洁,对管道采纳压力法清洁,重复性较好。

加料口和过滤滤芯的清洁方式为人工清洁,需有详细的操作方法。

,需由经过培训的人员完成,需有详细的操作方法。

高风险点清洁后应取样对活性成分残留检测。

非直接接触部分清洁后应通过目检的方式确认其清洁效果。

,最难清洁的部位应为配液罐和收集罐的顶部。

2灌装机不冋品种使用不冋的硅胶管,但共用灌装针头和分液器,因此最难清洁部位可以选择分液器内表面和与针头连接部分的硅胶管的内表面。

采纳擦拭取样的方法对上4个最难清洁的部位取样进行活性成分残留的检查存放最差条件:在清洁前随时间延长可能有微生物负载上升,产品降解产物产生等风险。

因此需要确定使用后到清洁前最长的存放周期。

清洁验证的起点应为放置时效的终点,暂定清洁前存放时间为24小时。

清洁灭菌后存放:1灌装机:陶瓷泵、分液器、硅胶管、针头清洗完成后放置于层流下,放在洁净的带孔的不锈钢容器将多余水沥干,用呼吸袋包装封口于脉动真空灭菌器中121,灭菌30。

2配液系统:配液罐、输送管道、缓冲罐、排放管道串联,然后放入注射用水至30,搅拌8分钟后将罐内水排掉;冲洗罐内壁5分钟,然后放入注射用水至30,搅拌8分钟后将罐内水排掉。

4内用流通纯蒸汽121,灭菌30。

清洁灭菌后储存有效期暂定72小时。

确认清洁完成时和暂定有效期内其微生物、内***符合相关标准。

注射用水系统特别导致清洁验证失败不符合掌握要求清洁验证失败宇在验证开头前确保注射用水及其安排系统经过确认,并检验合格共线产品的分组:该系统目前全部共线产品的清洁剂均为注射用水,且水溶性好。

全部产品清洁程序相同。

可以分为一组,选择目标产物实施验证。

台见附件一确认本验证中涉及的相关规程是否符合要求。

可接受标准:以下文件建立,并且相关人员得到培训,操作规程齐全,可拆卸部件每班生产后过滤器清洁:每批生产结束后清洗,先用纯化水冲洗二遍,再用注射用水冲至表面及内部洁净、无异物。

清洗后放置于中于脉动真空火菌器121火菌30。

目检无异物在线清洁将清洁后的钛棒安装在滤筒中,将完整性检测合格的一级滤芯安装好,将整个配液及过滤管道连接形成回路,通知水处理开启纯蒸汽,打开纯蒸汽阀、注射用水排水阀,将纯蒸汽管道中的冷凝水排尽后,将纯蒸汽通向罐内,打开配料罐排液总阀,后半开排液总阀。

并随时观看配料罐上温度表上表针所指示的温度,当温度达至到100^时,关闭冷凝水排放阀,此时罐内温度会下降,随后上升。

当温度为121时开头计时,并掌握纯蒸汽阀门,保持此温度30。

无花斑、水痕、设备见本色。

存放时效72小时灌装机零部件陶瓷泵、硅胶管、针头每班生产后设备零部件清洁方法:每批生产结束后传至级容器具清洗室,由预备工序操作人员在清洗室进行清洗:先用注射用水冲洗内表面两分钟,再冲洗外表面一分钟,冲洗至目测无可见异物,并放于器具待灭菌处预备灭菌。

无异物无花斑、水痕、见本色清洗后的陶瓷泵、硅胶管、针头置于-1脉动真空灭菌器中121,30灭菌。

灭菌后应干燥无水存放时效72小时冻干机冻干箱内表面、板层、冷阱每班生产后清洗冻干机干燥箱的清洁:冻干产品出箱完成,使用无尘洁布将箱内的产品残渣清理洁净。

按《型真空冷冻干燥机标准操作规程》进行在线清洗、在线121灭菌30分钟,并自动进行真空干燥。

无异物无花斑、水痕、设备见本色。

轧盖机设备表面、传送带、铝震荡盘每班生产后生产结束清洁设备内、外表面,先用浸有注射用水的白色挂钩无尘洁布擦拭一遍,然后再用75%的酒精擦拭消毒一遍。

无异物无花斑、水痕、设备见本色。

:我司生产线目前有以下品种共线生产。

名称最大日剂量最小日剂量批量50注射用30050354020,清洁后选择批量最小的产品注射用进行计算。

、硅胶管、针头各12套:一尸小1000000.—[]最大允许携带量[活性成分]前一产品的最小单剂量[],后一产品最大日服用量,:基于毒性的基础计算=72000[]50[]70平安量活性成分的半数致死量70,***平均体重!=700,0005[活性药物成分]可接受的每日涉入量对于药品,平安因子为1000=1000000[]最大允许携带量[活性药物成分]可接受的每日涉入量1000000与的换算因子[],最大日服用量,通用限度为标准单位面积设备表面残留限度计算,\=[]最大允许携带量后一产品的最小批量[]舛。

讨全部与产品接触的设备总表面积[2]基于日治疗量的限度残留限度2=*=2基于基于毒性的限度残留限度2=*=2基于浓度限度10为标准残留限度2=*10136362=2标精确     定:擦拭回收率阅历证为80%,擦拭面积为252,溶解于50注射用水中,,,因此我们使用更严格的标准,2作为最终的残留标准。

在产品生产时,进行至少3次的残留物限度检查,作为清洁确认,也作为本验证的附件。

取样取样点:依据风险识别,配液系统最难清洁的部位为2个罐体的顶部、加料口及输送管道内表面;灌装机最难清洁部位为胶硅管内表面、陶瓷泵内表面、贮液罐底阀接口。

取样方法:擦拭取样。

取样人:取样工具预备:5只干净干燥具塞玻璃试管,标为1、2、3、4。

每个试管中加入50注射用水。

《-型总有机碳测定仪操作规程》对5份样品进行检测可接受标准:*10-2225280%=换算方式:由于采纳作为残留无检验方法,其结果应进行相应折算还原至以活性成分残留表示。

:,确认药液已全部输送到灌装工序后,操作人员按《冻干粉针制剂生产线配料罐清洁灭菌操作规程》进行清洁,待下批生产前再进行灭菌。

配液系统取样操作:将无菌采样棉签头部完全浸入试管,取出采样棉签,在试管壁上挤去多余的水。

将棉签头按在取样表面,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢的擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应掩盖整个表面,面积为252。

然后翻转取样棉签,让取样棉签的另一面也在同一块地方进行擦拭,擦拭方向与前次擦拭移动方向垂直取样示意图如下。

完成后,用剪刀剪下棉签头并放入具塞试管中,加塞,一只放入直接剪下的棉签头并做为空白,检测结果应扣除空白。

可接受标准-,同时对罐体进行目检结果填入附件三。

灌装机清洁:生产结束后,灌装操作人员将灌装零部件退至容器具洗室,预备组人员严格按《冻干粉针制剂生产线干净区容器具清洗消毒操作规程》、《西林瓶灌装机清洁标准操作规程》进行清洁或灭菌,在灌装室级层流下取样进行点进行取样,同时进行目检。

标准:无可见的残留物及花斑;灌装机取样操作:将清洁后的硅橡胶管纵向剖开,用棉签擦拭硅橡胶管的内表面;陶瓷泵内表面、贮液罐底阀接口则按如下示意图擦拭取样。

完成后,用剪刀剪下棉签头并放入具塞试管中,加塞,一只放入直接剪下的棉签头并做为空白,检测结果应扣除空白。

3冻干机清洗灭菌方法:每批生产结束后,灌装操作人确认产品全部出箱后,按《型真空冷冻干燥机清洁标准操作规程》使用无尘洁布将箱内的产品残渣清理洁净。

再通知冻干操作人员按《型真空冷冻干燥机标准操作规程》进行在线清洗。

见附件三清洁完成后填写《型真空冷冻干燥机清洁记录》,确保所使用的注射用水为符合标准的。

见附件四轧盖机清洗消毒方法:每批生产结束后,轧盖操作人员按《型多功能轧盖机清洁标准操作规程》对轧盖机进行清洁后,由对轧盖机进行目检是否合格。

轧盖机转盘表面无异物、无花斑、水痕则判定合格,否则为不合格。

清洁完成后填写《型多功能轧盖机清洁记录》记录9验证周期:该清洁验证周期暂定一年。

主要考察项目为清洁后活性成分残留、灭菌挑战试验。

厂房或配液系统进行重大修理或变更后应进行完整的清洗灭菌验证。

新增品种应经过风险评估确定清洁验证的深度清洁程序清洁剂发