炎症性脂肪因子与代谢性炎症翻译

炎症性脂肪因子与代谢性炎症摘要：世界肥胖流行病学会已经做出了大量的研究旨在了解脂肪细胞的生物学特性以及在肥胖者体内脂肪组织发生的变化。许多资料证明肥胖可引起慢性轻度炎症并因此导致全身性的代谢功能障碍，即肥胖相关性功能紊乱。脂肪组织作为一个主要的内分泌器官，主要通过释放各种生物活性物质，称作脂肪派生分泌因子或者脂肪因子，发挥促炎症或者抗炎症的作用。因脂肪组织功能障碍所致的内分泌失调的产物或者脂肪因子的分泌物可以导致肥胖相关并发症的发生。在这篇综述中，我们将重点房放在研究脂肪因子在炎症应答中的作用并讨论它们作为代谢功能调节器的潜在功能。肥胖已经成为一个重要的世界卫生问题，至少因为它与一系列疾病包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、脂肪沉滞性动脉硬化症及局部缺血性心脏病强烈相关，这些疾病使预期寿命下降并同时带来了巨大的经济及社会的问题。越来越多的数据表明，肥胖与一系列慢性轻度炎症状态相关，(1,2)这种状态可导致肥胖相关性功能紊乱尤其是代谢性功能障碍。现在已经确定了脂肪组织不仅与能量储存相关，并且还作为一种内分泌器官，分泌各种生物活性物质因子(3,4)。因为过度肥胖或者脂肪因子功能障碍导致的这些因子的表达失调，与通过变异性免疫应答所致的各类疾病进程的发病机制相关。因此，对脂肪组织免疫调节的功能做进一步了解被更多的留意到了。经鉴定，脂肪组织分泌的新的因子要么会促进炎症反应和代谢性功能障碍，要么会消退炎症反应并对肥胖相关的代谢性疾病有好的影响。这个发现更加支持了是脂肪组织分泌的脂肪因子在促炎症与抗炎症反应的不平衡导致了代谢性功能障碍这一理论。肥胖与炎症：临床观察：肥胖，尤其是内脏的过度肥胖，与胰岛素抵抗，高血压及血脂异常等疾病强烈相关，这些疾病会导致患病率及病死率的升高。越来越多的数据表明慢性炎症在肥胖相关的代谢功能障碍的发病机制中发挥着很重要的作用。其实，临床和流行病学研究已经清晰描述了轻度炎症反应与代谢性疾病的关系，尤其是在有2型糖尿病得背景下。过量的脂肪集合(正如肥胖者体内发生的那样)与血液中促炎症反应的标记物C反应蛋白(CRP)的水平升高有关(5)。CRP及其诱导物白介素-6(IL-6)的水平升高在不同人群中是发展成2型糖尿病的先兆(5,6)。另外，一些旨在使体重减轻的预防措施会降低促炎症反应相关蛋白包括CRP及IL-6的水平(7)。脂肪细胞因子的概念：脂肪组织在传统理念中认为是一个长期的能量储存器官，但现在它被认为在全身系统的代谢过程中起到了很关键的整合作用。这种代谢性的功能有一部分是被它分泌的许多种蛋白质介导的。这些由脂肪组织分泌的因子被统称为脂肪细胞因子(3,4)。重要地，在肥胖发生之后，脂肪组织仓库的分泌状态会随着组织细胞构成的改变而变化，包括数目、显型、在免疫系统、血管和组织细胞的定位的变化。脂肪因子的表达也会因脂肪组织贮藏所得不同而不同。最大的两个贮藏所是内脏和皮下脂肪组织，它们产生构成脂肪因子的特殊片段(8,9)。而且，脂肪细胞贮藏的发生遍及全身，并与多个器官相关，包括心脏及肾脏。在骨髓、肺及大部分血管外膜中也能发现脂肪细胞。在一些实例中，高热量饮食会促进这些脂肪贮藏所促炎症反应状态的发展，其方式与皮下及内脏脂肪组织的相似(10)。虽然，这些人体内的脂肪贮藏所的重要性功能仍未被普遍认识，但是最近的数据证明饮食介导的脂肪因子分泌的改变可以影响到相关组织的功能(11)。褐色脂肪组织，主要被发现在婴幼儿及冬眠动物的体内，其与白色脂肪组织的机能不同，我们将在这篇综述里讨论。脂肪细胞蛋白酶(另一个名字叫补体因子D)在1987年被鉴定为一种脂肪因子!(12)。1993年，肿瘤坏死因子(TNF)经鉴定为一种脂肪组织促炎症反应的产物，可在糖尿病及肥胖症患者体内被诱导，这为肥胖与炎症之间的功能关系提供了证明(13)。接着，瘦素经鉴定为一种脂肪组织特异性的分泌蛋白，且有调节食物摄取及能量消耗的内分泌功能(14)。同样地，纤溶酶原激活物抑制物1(PAI1),—种纤维诶蛋白溶解的抑制物，是一种肥胖患者内脏脂肪贮藏所强烈正调节是产生的脂肪因子(15)，这表明了肥胖与血栓形成紊乱之间存在着客观关联。几乎同一时间，脂连素(也被称作ACRP30和ADIPOQ)经鉴定为一种脂肪细胞特异性脂肪因子(16-18)。在肥胖症患者体内脂肪素的表达减少，在实验动物研究中发现脂连素有抑制肥胖相关性代谢病及心血管功能障碍的保护作用。这个结果令人诧异因为大多数脂肪因子是促进炎症应答反应，且在肥胖及肥胖介导的代谢性疾病及心血管疾病中起正调节作用的。总的来说，这些发现可以得出一个观念，代谢性功能障碍可能是部分由于促炎症和抗炎症反应的脂肪因子的表达失调所致的过量脂肪组织堆积，因而导致了肥胖相关性的并发症的发生。因此，脂肪因子是作为一种机体自我平衡的调节器这一观念已在研究者群体中得到了广泛的认可及关注。脂肪组织的免疫细胞渗入。脂肪组织主要包含脂细胞，虽然还包括一些促其生长与功能地细胞，包括前脂肪细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞。肥胖会导致脂肪垫细胞组成的改变以及个体细胞表现型的变化。在肥胖症患者及肥胖的实验模型动物的脂肪组织都被大量的巨噬细胞浸润，而这种募集反应与全身的炎症反应及胰岛素抵抗相关。另外，在人及实验鼠体内，脂肪组织内巨噬细胞的蓄积与肥胖程度是成比例的，持续的体重下降会导致脂肪组织内巨噬细胞数量的减少，同时伴随着肥胖者体内促炎症反应物质的减少21。同样地，巨噬细胞在内脏脂肪组织中比皮下脂肪组织中的数量多22，这与内脏脂肪组织被认为在胰岛素抵抗的发病过程中起到更大的作用这个观念是相一致的。然而，最近的报道说脂肪组织中巨噬细胞的蓄积发生在体重减轻的早期，大概是由于脂肪组织的直接作用导致的23。脂肪组织中还包括成纤维细胞，可以产生细胞外基质的成分。最近的研究显示：代谢功能障碍的脂肪组织会产生一种过量的杂基成分，它会干扰脂肪的集合膨胀，继而导致代谢性的调节异常。因此，很明显的，要维持正常的代谢功能脂肪组织的细胞间通讯系统是必须的。这些细胞间通讯的例子包括肥胖情况下脂细胞衍生的抗炎症细胞因子脂连素和分泌型卷曲相关蛋白5(Sfrp5)以及巨噬细胞衍生的促炎症细胞因子TNF及wNT5a之间的相互对抗调节，其中TNF及wNT5a起到的作用是正调节而脂连素和分泌型卷曲相关蛋白5(Sfrp5)的作用为负调节。3,4,25Table1Sourcesan<dunctionsofkeyadipokines脂肪因子主要来源结合的配体或者受体功能瘦素脂肪细胞瘦素受体通过中枢神经系统控制食欲抵抗素夕周血单核细胞（人类,脂细胞（啮齿类动物，如鼠等不清楚通过巨噬细胞分泌的和TNF足进胰岛素抵抗和炎症反应RBP4肝脏、脂细胞巨噬细胞视黄醛维生素A）,与全身性的胰岛素抵抗相关（视黄醛结合蛋白）转甲状腺素蛋白脂质转运蛋白 脂细胞、巨噬细胞不清楚通过脂细胞分泌啲促进胰岛素抵抗和炎症反应ANGPTL2脂细胞、其它细胞不清楚局部的及血管的炎症反应TNF间质中的血管内皮碎片细胞脂细胞TN受体炎症，胰岛素信号拮抗作用IL-6脂细胞、间质中的血管内皮碎片细胞-受体肝脏、肌肉原组织或者目标组织的响应改变IL-18间质中的血管内皮碎片细胞IL-18受体,IL-18结合蛋白广泛炎症反应CCL2间质中的血管内皮碎片细胞、月CCR2单核细胞募集反应CXCL5间质中的血管内皮碎片细胞（巨噬细胞）CXCR2通过蛋白酪氨酸激酶TAT旁路途径对胰岛素信号传递进行拮抗NAMPT脂细胞，巨噬细胞其它细胞不明单核细胞趋化运动脂连素脂细胞脂连素受体和2,T钙粘连蛋白钙网织蛋白CD91胰岛素致敏剂，抗炎症反应物SFRP5脂细胞WNT5a促炎症反应的抑制物WNT言号系统已很明显除了绝对的脂肪数量以外，脂肪组织的功能及细胞组成等质量方面因素对全身代谢的显型也有重要影响（26）。其实，体重匹配的肥胖症患者可以被分成两类：一类是对失调的代谢能完全控制的，一类是对功能失调的代谢能轻度控制的。后一类中级的代谢表型肥胖症患者体内炎症标记物的表达以及心血管系统疾病的发病率都较代谢功能失调的肥胖症患者低27。在同一研究中，代谢功能失调的肥胖症患者的分类与冠状结构的表达有关，这种冠状结构代表的是发生炎症反应的脂肪组织中巨噬细胞围绕死亡的脂肪细胞形成的一种组织学特征28,29。因为巨噬细胞的一项主要功能就是用免疫沉默的方式消灭凋亡细胞以阻止有毒物质的释放，所以冠状结构的出现反映了促炎症反应的状态是合理的推测，这种促炎症反应的状态部分是由于巨噬细胞介导的吞噬过程受损。与这种观念一致的是发现了在可诱导脂肪萎缩的小鼠体内诱导脂细胞凋亡会导致脂肪组织内巨噬细胞的蓄积30。然而，过程可能是更加复杂的正如最近的论文中报道的，脂细胞的死亡并不随人类的肥胖而增加31。巨噬细胞的亚群与肥胖诱导的脂肪组织炎症相关。肥胖大鼠脂肪组织内聚集的巨噬细胞主要表达与M1相关或者“经典活化”巨噬细胞显型的基因，而瘦的大鼠脂肪组织内巨噬细胞表达M2相关或者“选择性活化”巨噬细胞显型的基因32。TH-1型的细胞因子，包括干扰素Y（IFN-Y），或者细菌产物的活化，会导致M1型巨噬细胞表型的产生，它会产生促炎症反应因子（包括TNF和IL-6）,表达诱生型一氧化氮合成酶（i-NOs）而且产生活性氧（ROs）以及含氮中间产物33,相反，巨噬细胞被极化成M2表型通过TH2细胞因子比如IL-4以及IL-13。M2型巨噬细胞对抗炎症因子IL-10的产生有正调节作用，对促炎症因子的合成有负调节作用。一些基因的转录，包括这些编码精氨酸酶1的，巨噬细胞甘露糖受体1以及IL-1受体阻断剂，是被M2型巨噬细胞正调节的，通过一种所谓的过氧化物酶增生物激活受体Y（PPARy）及PPAR8转录因子调节的程序34。实用地，M2型巨噬细胞与受伤组织的修复以及炎症反应的消退相关33。因此，这就表明，M1型巨噬细胞促进胰岛素抵抗而M2型巨噬细胞拮抗肥胖诱导的胰岛素抵抗35。最近的研究报道，脂肪组织中表达的T细胞亚群似乎与巨噬细胞显型的调节有关系。CD4+T细胞在瘦鼠体内的脂肪组织中含量更丰富并且因为它抑制了促炎症性的巨噬细胞因而起到了一种保护作用，以致可以抑制胰岛素抵抗的发生36。CD8+效应T细胞及与TH1相关的细胞因子能发动脂肪组织内巨噬细胞的募集反应及活化并引起与胰岛素抵抗有关的促炎症反应的级联反应37,38。所以肥胖诱导的TH1及TH2型信号表达的紊乱可能会影响到脂肪组织内巨噬细胞的募集反应及活化，因而要么会产生一种病理的致炎的环境要么产生非致炎的保护的环境。然而，发动T细胞募集反应及巨噬细胞活化的脂肪组织为环境的变化机制尚未被完全明了。然而，我们必须牢记在心的是肥胖相关的脂肪组织细胞成分的变化使我们对脂肪因子究竟是完全由脂细胞还是由募集的炎症细胞表达的理解变得复杂化。促炎症反应细胞因子大多数脂肪因子的产物对肥胖状态起正调节作用，并且这些促炎症反应蛋白对肥胖相关的代谢性疾病起到了典型的促进作用。除了瘦素、TNF和IL-6,最近才被鉴定出的促炎症反应的因子包括抵抗素、维生素A结合蛋白4（RBP4）、脂质运载蛋白2、IL-18、血管生成素样蛋白2（ANGPTL2）、CC-趋化因子配体2（CCL2）、CXC-趋化因子配体5（CXCL5）以及烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAmPT），这些因子的亚型将在下面详细导论。这是因为这些因子（当然也包括一些其他因素）的正向调节导致机体一种慢性炎症状态的发展并且导致了代谢性的功能紊乱。下面，我们将简单描述脂肪组织衍生的一般具有粗哑正反应效应的蛋白并谈论一下它们代谢调节的性能。瘦素：脂肪因子瘦素是肥胖基因（ob）的产物，它是在定位克隆的ob/ob小鼠中被鉴定出的14。瘦素通过中枢神经系统调节饮食行为。缺乏瘦素的小鼠（ob/ob小鼠）表现出一种摄食过盛（异常增加食物摄取）、肥胖及胰岛素抵抗，而给这些ob/ob小鼠服用瘦素后正好有相反的改变39。给脂肪萎缩的小鼠（这些小鼠缺乏皮下脂肪组织因而瘦素水平低下）服用瘦素也能使代谢异常的情况好转，这些代谢异常包括胰岛素抵抗及高脂血症40。瘦素同样也能使脂营养不良及先天性瘦素缺乏的病人代谢功能紊乱的情况得以有效改善41,42。然而，血液中的瘦素水平确实与脂肪的质量有关，提示瘦素抵抗的发生以及肥胖者体内的高瘦素水平并不起到预期的降低食欲的作用39。瘦素的结构类似于一些螺旋状的细胞因子，包括IL-2以及生长因子1，并且被认为有促炎症反应的功能。其实，瘦素会使单核细胞产生的TNF及IL-6增多并刺激巨噬细胞CC-趋化因子配体的产生（即CCL3、CCL4和CCL5）通过蛋白酪氨酸激酶JAK2-STAT3信号转导蛋白以及转录因子3的激活剂）途径。在单核细胞内，瘦素还会刺激ROs的产生以及促进细胞增殖及迁移反应。血清中及脂肪组织中得瘦素水平会在促炎症反应的刺激物作用下增高，这些刺激物包括TNF和脂多糖（LPs）。此外，瘦素使T细胞或者单核细胞产生的TH1型细胞因子IL-2和IFNY的产生增多而是TH2型细胞因子IL-4的产生减少，所以使T细胞朝着TH1的细胞表现型方向极化。与这个结果一致的是在T细胞介导的肝炎动物模型中，瘦素的缺乏会保护肝脏不受损害。另外，ob/ob小鼠对有诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎有抵抗性，这正是由于T细胞向着TH2型细胞表型而不是向着TH1型细胞表型极化所致的。因而，瘦素是作为一种促炎症反应的脂肪因子这一理论是被普遍接受的。抵抗素：抵抗素是一种富含半胱氨酸的抵抗素样分子家族的成员之一，其与炎症反应的活化过程有关。抵抗素在小鼠体内可诱发胰岛素抵抗且在缺乏抵抗素的小鼠体内进食后的血糖水平低下由于肝脏葡萄糖产生水平低。ob/ob小鼠抵抗素缺乏导致更加的肥胖，但这些严重肥胖的小鼠糖耐量有所改善且对胰岛素有一定敏感度。抵抗素调节糖代谢的能力与细胞因子信号转导抑制系统3（sOCs3）的活化有关，这是一种脂细胞中胰岛素信号的抑制剂。虽然动物实验的研究中一直表明抵抗素与胰岛素抵抗相关，但是在人类中证明这种效应的数据尚不清楚。抵抗素由两个四元结构组成，一种为含量丰富的高分子量六聚物，一种为含量相对较少但是生物活性更高的三聚物，这种物质可强烈诱导肝脏的胰岛素抵抗。虽然开始是在脂肪组织中被鉴定出来的而后来的分析发现了一个更广范围的表达因而导致了一场关于这种脂肪因子调节作用的争议。在小鼠体内，抵抗素蛋白仅由脂细胞合成，而在人类体内，抵抗素主要是由巨噬细胞及单核细胞产生，而未被发现由脂细胞产生。在人类单个核细胞抵抗素基因（RETN）因的转录是由促炎症反应的细胞因子诱导的，这些细胞因子包括IL-1、IL-6和TNF,在白色脂肪组织中这个转录过程是被PPARy激动剂罗格列酮抑制的，这表明罗格列酮的抗炎症效应部分是被RETN转录较少而介导的。更近些的对脂细胞缺乏内源性抵抗素表达但巨噬细胞表达了人类转基因的RETN的小鼠的研究表明了是巨噬细胞产生的抵抗素促炎症反应的性能导致胰岛素抵抗。人类单个核细胞产生的抵抗素具有促炎症反应的性质是显而易见的，因为抵抗素能促进这些细胞TNF及IL-6的释放。另外，抵抗素直接对抗血管内皮细胞脂连素的抗炎症反应作用，通过促进这些细胞促炎症反应粘附分子血管细胞粘附分子 1（vCAm1）、细胞间粘附分子1（ICAm1）及正五聚蛋白3的表达而加强白细胞的粘附作用。RBP4:血清RBP4是一种肝细胞分泌的与全身视黄醛（维生素A）运输相关的一种因子。近来研究发现RBP4同样也被脂细胞及巨噬细胞分泌。RBP4相反的与葡萄糖载体4相关，给正常小鼠服用重组RBP4后会减低胰岛素敏感性。RBP4被脂细胞释放并会通过自分泌或者旁分泌的途径抑制胰岛素诱导的胰岛素受体底物的磷酸化作用。这些数据提示RBP4是作为2型糖尿病患者体内重要的调节葡萄糖体内平衡的一种脂肪细胞因子。在人群中的研究已证实了这么