乳腺癌内分泌治疗的新理念

乳腺癌内分泌治疗的新理念第1页，课件共56页，创作于2023年2月乳腺癌内分泌治疗的新理念背景介绍；乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意的问题；有待进一步解决的问题；第2页，课件共56页，创作于2023年2月乳腺癌的主要治疗手段手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗第3页，课件共56页，创作于2023年2月内分泌治疗策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药物）芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合与雌激素竞争受体（他莫昔芬）破坏受体的功能:（fulvestrant）其他(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.

MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer.2002.第4页，课件共56页，创作于2023年2月肿瘤细胞抑制肿瘤生长抗雌激素芳香化酶抑制剂乳腺癌的内分泌治疗雌激素生物合成雌激素生物合成细胞核第5页，课件共56页，创作于2023年2月Premenopausaloestrogen

productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophic

hormone;FSH,folliclestimulatinghormone;

LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX®ZOLADEX®+NOLVADEX®第6页，课件共56页，创作于2023年2月PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone第7页，课件共56页，创作于2023年2月1896年

Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年

Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年

Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年

Jensen发现雌激素受体(ER)1977年

FDA批准三苯氧胺上市1992年高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市内分泌治疗的历史第8页，课件共56页，创作于2023年2月现有的内分泌治疗药物：(一)抗雌激素药

1．TAM2．法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂：

1．非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑

2．甾体激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四)雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂第9页，课件共56页，创作于2023年2月三苯氧胺雌激素受体结合脂肪肌肉肾上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受体三苯氧胺依西美坦芳香化酶结合雌激素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制第10页，课件共56页，创作于2023年2月内分泌治疗vs.化疗内分泌化疗作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞对正常细胞的影响影响小，副作用小有杀伤，副作用大疗效内分泌治疗化疗起效时间相对较慢，2～8周起效相对较快，1～2周起效缓解率50－60%(ER或PR阳性)50-60%缓解期缓解期长，12个月缓解期短，4～6个月毒性反应轻微较重生活质量较好较差治疗费用治疗费用较低,<2000元/月较高，5000–14000元/3周支持治疗通常不需要升白、止吐等支持治疗住院费用无经常需要住院第11页，课件共56页，创作于2023年2月无病生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467第12页，课件共56页，创作于2023年2月他莫昔芬辅助治疗5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p<0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p<0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,2005.第13页，课件共56页，创作于2023年2月显著降低复发率（14％）和死亡率（9％）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血、排液优点缺点他莫昔芬辅助治疗5年第14页，课件共56页，创作于2023年2月

5年TAM

10年TAM (N=593) (N=579)

P值

DFS 82% 78% 0.03OverallSurvival 94% 91% 0.07

Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.延长他莫昔芬治疗无益

NSABPB-14:第15页，课件共56页，创作于2023年2月雌、孕激素受体状态

与内分泌治疗疗效的关系908070605040302010078104545%缓解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)第16页，课件共56页，创作于2023年2月比TAM更有效子宫内膜癌血栓栓塞发生骨质丢失脂质代谢心血管事件优势潜在的危险芳香化酶抑制剂辅助治疗第17页，课件共56页，创作于2023年2月AI与TAM疗效方面的差别

TAM耐药治疗时间≤5年潜在的对ErbB2阳性疗效差

AIs耐药比TAM疗效更好潜在的对ErbB2阳性疗效增加第18页，课件共56页，创作于2023年2月背景长期以来，三苯氧胺(TAM)一直为乳腺癌内分泌治疗的标准选择，但随着芳香化酶抑制剂(AIs)一代一代地相继研发成功，新型AIs向TAM的传统地位发起了强有力的挑战。现根据美国NCCN2006年指南，结合国内外乳癌内分泌治疗的最新研究成果，将目前乳腺癌内分泌治疗的新理念解析和总结如下：第19页，课件共56页，创作于2023年2月乳腺癌内分泌治疗的新理念广西医科大学肿瘤医院化疗一科胡晓桦第20页，课件共56页，创作于2023年2月二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：

更加注重寻证医学证据：根据最新成果制定治疗方案。对危险分级进行研究、修改；第21页，课件共56页，创作于2023年2月内分泌治疗敏感性的划分：

对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗不敏感第22页，课件共56页，创作于2023年2月对内分泌治疗敏感的乳腺癌：受体阳性（免疫组化或生化检测方法）；内分泌治疗可能提高DFS和总生存率第23页，课件共56页，创作于2023年2月对内分泌治疗敏感性不确定受体表达数量低下（<10％的细胞表达）或缺乏孕激素受体表达；某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her－2过表达对TAM抵抗），较多淋巴结转移；但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（如：淋巴结累及情况或月经状况）此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。第24页，课件共56页，创作于2023年2月对内分泌治疗不敏感未检测到受体表达：

<1％的细胞阳性表达。建议化疗第25页，课件共56页，创作于2023年2月雌、孕激素受体状态

与内分泌治疗疗效的关系908070605040302010078104545%缓解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)第26页，课件共56页，创作于2023年2月危险度的分级：淋巴结状况仍然是危险分级的最重要指标淋巴结阴性是低危

4个或以上淋巴结是高危

1－3个淋巴结视Her－2表达而定（Her2检测建议FISH方法）肿瘤大小

>2cm划为中－高危新的危险度评估指标

Her－2/neu基因肿瘤周围血管侵犯（特别是淋巴血管侵犯）第27页，课件共56页，创作于2023年2月乳腺癌复发转移的危险度分级低度危险淋巴结阴性

并同时具备以下所有特征标本中病灶大小（pT）≤2cm，

且分级b1级

肿瘤周血管未被侵犯c

HER－2基因没有过度表达或扩增d

年龄≥35岁中度危险淋巴结阴性

且有下列至少一条：标本中病灶大小（pT）≥2cm，

或分级b2-3级

有肿瘤周血管肿瘤侵犯c

HER2基因过度表达或扩增

d

年龄<35岁阳性淋巴结1-3个

且

无HER2的过度表达和扩增。高度危险阳性淋巴结1-3个

且

HER2过度表达或扩增。阳性淋巴结4个或以上转移者。第28页，课件共56页，创作于2023年2月辅助治疗的原则：

两个决定性的因素决定治疗的选择：

1、对内分泌治疗的反应性

ER+orPR+和受体表达的程度？

Her－2过表达？

2、复发风险复发风险:

低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些低危因素（如：肿瘤小于1cm,分期较早)

高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk. ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.

At:/professionals/physician_gls/default.asp.AccessedJuly27,2005.第29页，课件共56页，创作于2023年2月治疗模式Nilnoadjuvantsystemictherapy第30页，课件共56页，创作于2023年2月乳腺癌内分泌治疗的新理念背景介绍；√乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；√乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意的问题；有待进一步解决的问题；第31页，课件共56页，创作于2023年2月二、乳腺癌辅助内分泌治疗策略2006年NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战；AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。第32页，课件共56页，创作于2023年2月1、绝经前者的辅助性内分泌治疗病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；同时联合TAM2-3年作为基本选择。第33页，课件共56页，创作于2023年2月1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态应完成5年TAM治疗；5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。第34页，课件共56页，创作于2023年2月1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。第35页，课件共56页，创作于2023年2月2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗TAM5年为标准选择。阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。先接受2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。先接受TAM5年，再切换到来曲唑5年。若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM5年为标准选择第36页，课件共56页，创作于2023年2月三、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略最新的2006年NCCN指南中关于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往未有新的更改。对于这组病人目前业界已取得比较一致的处理意见，形成了内分泌治疗的规范。第37页，课件共56页，创作于2023年2月1、ER/PR阳性的仅有骨(软组织)转移或无症状内脏转移1年内接受过抗雌激素辅助治疗未接受过抗雌激素治疗；抗雌激素治疗已超过1年第38页，课件共56页，创作于2023年2月（1）1年内接受过抗雌激素治疗者可选择芳香化酶抑制剂或孕激素类或其他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性。若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：切换到全身性化疗也可考虑新的内分泌治疗临床试验第39页，课件共56页，创作于2023年2月（2）未接受过抗雌激素治疗，或抗雌激素治疗已超过1年者绝经后：可考虑AIs或抗雌激素药物治疗；未绝经：应首先进行双侧卵巢切除或卵巢功能抑制后，再按绝经后原则，选择AIs或抗雌激素治疗。若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：切换到全身性化疗也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验第40页，课件共56页，创作于2023年2月对于既往接受过抗雌激素治疗，且已经超过1年的病人2006年NCCN治疗指南认为仍可再用抗雌激素治疗。但弗隆P025试验证明，用过辅助TAM，停药1年以上失败的病人，再用TAM有效率仅8%。因此我们认为对于该组病人应尽量回避TAM的选择，改用AIs。第41页，课件共56页，创作于2023年2月2、ER/PR阴性或伴有症状的内脏转移或内分泌治疗耐受对于HER-2过度表达的病人，针对HER-2的单抗赫赛汀单药或联合化疗是目前推荐的治疗选择；对于HER-2阴性的病人，全身化疗为首先选择。上述两种情况若病人接受三种治疗方案无效，或者ECOG体质情况评分≥3，考虑不再选择进一步细胞毒化疗。第42页，课件共56页，创作于2023年2月四、乳癌内分泌治疗需注意的问题1、绝经期的界定问题;2、Her-2在内分泌治疗中的作用;3、AIs辅助治疗的合理时间?4、AIs可否用于受体阴性乳癌？5、内分泌治疗的骨质疏松问题;第43页，课件共56页，创作于2023年2月1、绝经期的界定问题在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界定。第44页，课件共56页，创作于2023年2月绝经的标准：停经≧2年；既往接受了双侧卵巢切除术。

(1)年龄≧60岁。

(2)若年龄<60岁，必须具备以下两个条件才可界定为绝经：①在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵巢抑制干预下，闭经≧12个月；②FSH和雌激素水平处于绝经期范围；如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄<60岁，只有FSH和雌激素达到绝经期水平，才可界定为绝经。第45页，课件共56页，创作于2023年2月化疗常导致绝经前期病人闭经这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。AIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例病人中，4例出现意外妊娠。第46页，课件共56页，创作于2023年2月2、Her-2在内分泌治疗中的作用Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝经后病人，AIs较TAM可获得更高的临床缓解率，研究的样本还相对较小；专家组认为还不宜推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计；不少临床医生还是倾向于对Her-2过度表达的绝经后病人，选择应用AIs.第47页，课件共56页，创作于2023年2月3、AIs辅助治疗的合理时间?ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长的试验，目前都还未提供完整的治疗参数评价.目前已有两项试验拟对AIs的治疗时限进行评价NSABPB33(依希美坦)和MA-17(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至10年后，继续应用该药至11-15年，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助应用的合理时限。第48页，课件共56页，创作于2023年2月4、AIs可否用于受体阴性乳癌？目前几乎所有的试验研究均支持AIs用于激素受体阳性的绝经后乳癌；AIs辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病人未见研究报道,因此对于激素受体阴性的绝经后乳癌病人，辅助性AIs治疗不宜采用；专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因此,检测技术的准确性和评价指标的标准化，是一项非常迫切需要解决的问题。第49页，课件共56页，创作于2023年2月5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是内分泌治疗的重要选择尽管A工s治疗阶段已经提前用到一线解救甚至术后辅助治疗，但是还没有解决乳腺癌的复发转移问题；治疗失败仍在所难免根抓