药物合成反应(第三版-闻韧)第三章-酰化反应课件

第三章酰化反应

AcylationReaction

概述

1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3用途：药物本身有酰基

活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护概述常用的酰化试剂常用的酰化试剂概述酰化机理:加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。

在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′R:R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应

R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行概述催化酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第一节氧原子上的酰化反应底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。叔醇的酯化：SN1机理。

一、醇的酰基化

1、羧酸作酰化剂羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除机理。催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和，可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。催化剂还可以使用Lewis酸，如三氯化铝以及钛酸酯等，可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。也可以使用强酸性离子交换树脂，以及树脂负载的Lewis酸，如强酸性离子交换树脂负载SnCl2。肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-消除反应(质子酸催化时双键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应)。

除质子酸、Lewis酸外，有一些化合物可以一定的方式与底物羧酸结合，并使其羰基碳更容易被亲核试剂进攻，从而达到催化目的，如DCC及其类似物。

用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的存在下，反应生成苯甲酸苯酯。催化剂DCC/DMAPDCCDCC/吡啶

吡啶

DMAP三乙胺产率/%875185000DCC催化合成苯酯类物质的研究

杨玉美偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法：1、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应2、反应后醇构型反转2、羧酸酯为酰化剂

例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成a-环戊基-a-羟基苯乙酸甲酯+3-羟基-N-甲基四氢吡咯普通羧酸酯活性反应较弱，还可采用如下一些活性酯：羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸异丙烯酯。

羧酸2-吡啶硫醇酯2,2-二吡啶二硫化物羧酸吡啶酯羧酸三硝基苯酯

生成羧酸三硝基苯酯的反应产率低，产物难以分离,所以三种反应物一起加入。羧酸三硝基苯酯相当于反应中的活性催化剂。羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）3、酸酐为酰化剂与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强，而且酰化反应是不可逆的。酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺等有机碱)所催化。当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）例②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐其它混合酸酐的应用等4、酰卤作酰化剂酰氯是活泼的酰化剂，可酰化位阻大的醇以及酚，对于不易制备(混)酸酐的情况，酰氯法显示出其优越性，实际上酰氯就是一种混酸酐，其酰化反应也是不可逆的。反应一般要加入有机或无机碱（吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等）作缚酸剂。吡啶等还有催化作用。DMAP催化酰氯和醇的反应机理：

对于位阻更大的酰氯和醇，加入氰化银有助于反应，较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)。

Ag+可以帮助酰氯脱氯形成酰基碳正离子，非质子极性溶剂HPMA可以稳定这个碳正离子，而又不影响其被醇进攻。5、酰胺为酰化剂(活性酰胺)

一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的，不适宜作酰化剂。但某些连有吸电子基(双键)或具芳香性的酰胺可以作酰化剂，多为咪唑及三唑衍生物，如以下结构：

CDI碳酰二咪唑

6、乙烯酮为酰化剂乙烯酮：极为活泼的有毒气体。可与水、醇羧酸、氨、卤化氢等加成。乙酰乙酸乙酯的工业制法乙酸酐的工业制法二、酚的酰基化

酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。5，5-二甲基海因(5,5-dimethylhydantion),学名5，5-二甲基乙内酰脲。5，5-二甲基海因的1，3-氯（或溴）取代衍生物则是一类新型的高效、低毒类广谱抗菌消毒及漂白剂，也用可做反应中的卤代试剂。第二节氮原子上的酰化反应

羧酸及其衍生物与氨(胺)直接反应是制备酰胺最常用的方法。由于氮的亲核性强于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羟基高。其反应机理多数为加成消除机理，也可能为酰基碳正离子历程。酰化剂种类与强弱顺序：

RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'

＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：

1、羧酸为酰化剂羧酸为弱酰化剂，加cat或活化剂(DCC、CDI)CDI碳酰二咪唑

2、羧酸酯为酰化剂羧酸酯易于合成，是常用的酰化剂。对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子化以增加其亲核能力。与氧酰化一样，也可以采用活性酯法（多用于多肽和抗生素等的合成）。还可以采用羧酸异丙烯酯(羧酸与丙炔加成物)以及肟酯反应。

3、酸酐为酰化剂酸酐的反应活性低于酰氯，其反应可被酸和碱催化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。

反应温度高，时间长时得双酰基化物。羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐,提高酸酐的分解活性

4、酰卤为酰化剂常用的酰卤是酰氯，活性高，酰化反应进行很剧烈。可用于难以酰化的胺的酰化。加入碱不仅可以中和生成的氯化氢，防止胺生成铵盐而降低亲核能力，有机碱有时还可以与酰氯生成酰铵盐，而起到催化作用。第三节碳酰化反应

碳酰化是合成酮和甲酰化物的通用方法。本节主要内容:一、芳烃的C-酰化二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物的位C-酰化四、“极性反转”的应用一、芳烃的碳酰化

1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接进行亲电酰化反应。2.通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应。1Friedel-Crafts(F-C)酰化反应：

酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应，是制备芳酮的最重要的方法之一。Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等F-C反应的反应机理

傅-克反应为芳香族亲电取代反应，但不同的酰化剂与不同的催化剂在不同的条件下形成的最终的亲电物种不同，也就决定了其历程的差异。以酰氯/三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：实际反应中究竟以何种中间体参与反应主要取决于酰基正离子的稳定性、溶剂的极性以及反应温度等。主要影响因素

底物的影响傅-克反应为芳香族亲电取代反应，因此芳环上供电子基的存在可以促进反应，并使新取代基定位于其邻对位。有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应。酚和芳胺的酰化一般不直接采用傅-克反应，原因是存在氧或氮酰化与碳酰化的竞争，收率不高。酚的碳酰化常通过酚酯的Fries重排实现；芳胺的碳酰化一般是把胺先转化为酰胺,然后再酰化。常用的酰化剂(按活性降低的顺序排列)有酰卤、酸酐、酯和羧酸等。a位为叔碳原子的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物。酰化剂的β、γ、δ位存在卤素、羟基、双键或羧基等基团时，可发生二次烷基化(或酰化)而闭环。酰化剂的影响傅-克反应常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H和PPA等质子酸。通常情况下，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用Lewis酸催化，而以羧酸为酰化剂时则采用质子酸催化。Lewis酸催化时，可与生成的酮或醛形成络合物，因此用酰氯作酰化剂时需1mol以上Lewis酸，而用酸酐作酰化剂时需2mol以上Lewis酸。催化剂的影响溶剂的影响溶剂对傅-克反应的影响很大，而且微妙。溶剂不仅可以改变反应速率，甚至可以改变酰化剂在芳环上的定位。常用的酰化溶剂有硝基苯、四氯乙烷、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以硝基苯较为常用。用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物。2Hoesch

(霍西)反应（间接酰化）

具有羟基或烷氧基的芳烃（酚或酚醚），在Lewis酸（氯化氢和氯化锌等）存在下，与腈作用，生成酮亚胺盐，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚。反应机理影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）3Gattermann反应(Hoesch反应的特例)以氰化氢为酰化剂，以三氯化铝和氯化氢为催化剂对酚或酚醚的甲酰化反应，其结果是得到芳醛。其反应机理与

Hoesch反应类似。Schmidt改进法：用无水氰化锌代氰化氢。4、Vilsmeier甲酰化反应以二甲基甲酰胺/三氯氧磷为酰化剂，对芳烃进行的甲酰化反应。其对象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺等。反应机理实际多为对位产物。N,N-二甲基甲酰胺影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂：5、Reimer-Tiemann反应

芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳环氢被甲酰基取代的反应；即回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应。少量采用β-环糊精（β-CD）为催化剂则以对位产物为主。反应机理二、烯烃的C-酰化

烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。炔烃此条件下可发生类似的酰基加成反应。三羰基α位C-酰化羰基化合物的a位上的氢可被碱夺取，形成的烯醇式可以成为亲核物种，以加成-消除机理与酰卤、酸酐或酯发生酰化反应。该反应是制备1,3-二酮和β-酮酸酯的通用方法。该反应的主要类型：

1活性亚甲基化合物的C-酰化

2酮及羧酸衍生物的-位C-酰化

3烯胺的C-酰化1、活性亚甲基化合物的C-酰化吸电子基团例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)的制备

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%DEPC：氰代磷酸二乙酯2、酮及羧酸衍生物的-位C-酰化

（1）

Claisen反应：含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。

反应机理影响因素：i）ii)

iii)酯的结构的影响

不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α-H的酯是：