肺癌综合治疗课件

肺癌的综合治疗

1)发现小病灶≥3mm2)可发现X线检查隐藏区,如心包后，纵隔处,脊柱旁等3)对肺门、纵隔淋巴结有无转移，诊断价值高4)肿块的实性、囊性可明确诊断影像学：CT中心型肺癌的CT特征1、直接征象：病变段支气管增厚病变段支气管腔狭窄肺门肿块2、间接征象：阻塞性肺气肿阻塞性肺不张阻塞性肺炎

周围型肺癌CT特点毛刺征血管集束征：血管与肿块相连兔耳征：即胸膜牵拉征小泡征或空泡征分叶征：分叶基底部作一连线，分叶顶点到连线的距离与连线的长度之比，若大于1/3称为大分叶，小于1/3者为小分叶，若有多个分叶则以大分叶为其分叶特征空洞征或坏死征棘突征：病灶边缘出现细尖角状突起，肿瘤向周围生长所致毛玻璃征蜂房征：仅见于肺泡癌肺结核：结核球、肺门淋巴结结核、急性粟粒性肺结核肺结核的CT诊断中，归纳“三多”“三少”的特征，即肺结核的多灶性、多态性、多钙化性、少肿块性、少结节堆聚性、少增强性。纤维支气管镜检查1)可直视到支气管内新生物2)明确肿瘤部位3)可病理活检和刷检4)中央型阳性率高痰脱落细胞学检查

鳞癌

腺癌小细胞癌非小细胞肺癌的治疗

体力状况评分（performancestatus，PS）

1、ECOG体力状况评分标准

2、Karnofsky

体力状况计分标准

PS（Performencestatus）评分

0正常活动，无症状和体征

1有症状，但可（或勉强）正常生活和工作。

2有时卧床，但白天卧床时间不超过50%。生活基本可自理，但不能参加工作。

3需要卧床，卧床时间白天超过50%。常需要人照料。

4卧床不起。生活严重不能自理。病重病危。

预后因素有利：早期肿瘤、PS0～2、无明显体重减轻(不超过5%)和女性。不利：肿瘤抑制基因(P53)突变、k-ras癌基因活化及其他生物标志。年龄和组织学分型对预后RECIST标准肿瘤病灶基线可测量病灶(至少有1个)：直径20mm或螺旋CT10mm。不可测量病灶：所有直径<20mm或螺旋CT<10mm病灶、骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。肿瘤病灶基线评价可测量的目标病灶：应代表所有累及器官，每个脏器最多5个，全部病灶最多10个。所有目标病灶长度的总和作为有效缓解的基线。非目标病灶：存在或消失缓解标准目标病灶

CR：所有目标病灶消失

PR：基线病灶长径和最少减少30%

PD：基线病灶长径至少和增加20%或出现 新病灶

SD：缩小未达PR或增加未到PD非目标病灶

CR：所有病灶消失和肿瘤标志物正常

SD：1个或多个病灶和/或标志物异常

PD：1个多个新病灶或/和非目标病灶进展治疗原则（一）手术、放疗和化疗是NSCLC的三大治疗手段，依病情可单用或联合应用。一般来说，对于Ⅰ或Ⅱ期病人，手术40％～60％治愈。术式取决于病变侵犯范围和患者心肺功能。K-ras癌基因激活的Ⅰ期肺腺癌病人预后较差，无病生存率较低。最近国际研究中结果显示，术后接受含铂类药物的辅助化疗使I1b～Ⅲa期NSCLC生存率提高5%。治疗原则（二）在Ⅱ期患者，PTX和CBP的新辅助化疗显示出一定效果。对ⅢA期处理仍存在较大争议，集中在手术、化疗、放疗选择和实施顺序上。不可切除的ⅢA、ⅢB期病人，综合治疗(放疗+化疗)优于单用放疗。放化疗同步优于序贯应用。治疗原则（三）已转移的IV期，手术切除单一转移灶尤其是脑转移，能提高病人的存活率。而对于非脑转移的IV期病人，手术切除能否改善生存尚无定论。PS≤2的IV期，可获益于以铂类为基础联合化疗。有效新药有：紫杉类、NVB、吉西他滨、培美曲塞新药联合化疗可使1年生存率超过40%。初始治疗（1）T1ab，N0(IA)手术R0，观察随访；R1R2优选再手术；放化疗；放疗（2B）T2a，N0(IB)；T2b，N0(IIA)手术R0，观察随访；以顺铂为基础的双药辅助化疗（低分化血管浸润契形切成切缘近肿块大于4cm脏层胸膜侵犯Nx）；R1R2，再切除+化疗；放化疗+化疗T1ab-2aN1(IIA）；T2bN1，T3N0（IIB)R0，无不良因素，辅助化疗（I）有不良因素，化疗（I）；化放疗+化疗R1R2，再切除+化疗；放化疗+化疗不良因素：纵隔淋巴结切除不当，包膜外扩散，多个阳性肺门结节，靠近切缘T1a-3N2(IIIA)纵隔淋巴结切除R0，化疗(1类)

+放疗R1R2，放化疗+化疗。初始治疗(2)---锁骨上窝肿瘤锁骨上窝肿瘤难以区分T3和T4者：可切除的首选术前同步化放疗，后手术+化疗；不可切除肿瘤，同步化放疗；肿瘤勉强可切除者，先行同步化放疗，之后可切除者手术，不可切除者完成根治性放疗+化疗。初始治疗(3)胸壁T3,N0-1或近端气道或纵隔T3N0-1初始治疗为手术，先同步放化疗、或化疗，然后手术。R0，辅助化疗；R1R2，再切除+化疗，或放疗+化疗。初始治疗（4）T1a-3，N2术中发现为N2者(术前N2N3阴性)R0，辅助化疗或放疗+化疗；R1R2，放疗+化疗。T1-2N2(无转移)，先行诱导性化疗±放疗无进展，切除+化疗(2B类)±放疗(未曾用)；进展，放疗(未曾用)±化疗或根治性化放疗。T3N2(无转移)，根治性化放疗初始治疗(5)-----IIIB期IIIB期(T4,N2)可切除:卫星灶：手术后可选化疗非卫星灶：手术R0，观察或放疗±化疗(2B类)；R1R2，放疗±化疗。或者先化疗、放疗、化疗+放疗后手术，辅助放疗(未曾照射者)。IIIB期(T4,N2)不可切除,无胸水,放疗+化疗,或同步化放疗IIIB期(T1a-3,N3)：同步化放疗+巩固性化疗(1类)IIIB期(T4,N2-3)：同步化放疗+巩固性化疗(1类)初始治疗(6)-----IV期IV期M1：孤立病灶T1-2N0-1，T3N0者肺肿瘤切除(2B类)后化疗(2B类)；或先化疗(2B类)后肺肿瘤切除(2B类)；如为T1-2N2；T3N1-2；任何TN3；T4任何N，(T≥3，N≥2)按远处转移癌处理。脑转移：切除脑转移灶±全脑放疗（1），或立体定向±全脑放疗。肾上腺转移：病理确诊后切除肾上腺转移灶(若根据T和N可切除肺部病灶)(3类)或按一般远处转移癌治疗。对侧肺(孤立结节)或同侧肺(其他结节)，如果都能治愈，按二个原发性肺部对待。IV期M1：弥漫病变，根据临床表现做相应检查，按远处转移癌治疗。局部晚期和转移性NSCLC的系统化疗参数（分期、体重减少、性别、PS）可预测生存期铂类为基础的化疗与最佳支持疗法相比，可以延长生存时间，控制症状，提高生活质量。肿瘤的组织学类型是系统治疗的重要参考指标。新型药物与铂类的联合代表了目前的最高治疗水平：ORR≈25～35%，疾病进展时间(TTP)4～6月，中位生存时间8～10月，1年生存率30～40%，2年生存率10％～15%没有资料显示某一新药联合铂类的方案明显优于其它方案。任何年龄的体弱者(PS3～4)难以从化疗中受益。EGFR突变阳性者可受益于厄洛替尼。一线治疗：贝伐单抗+化疗或单独化疗可用于PS0-1晚期或复发的NSCLC。贝伐单抗可用至疾病进展。西妥昔单抗+NVB/DDP可用于PS0-2晚期或复发的NSCLC。厄洛替尼用于EGFR突变阳性的患者。首选二药化疗，三种药物不延长生产期，除了贝伐单抗+化疗和西妥昔单抗+化疗用于PS0-1晚期或复发的NSCLC。培美曲塞/顺铂在非鳞癌中有效性和低毒优于吉西他滨/顺铂单药化疗或顺铂联合二药化疗适用于PS2患者或老年人。化疗不适合PS3-4的患者局部晚期的NSCLC放化疗优于单独放疗，同步放化疗优于序贯放化疗。以顺铂为基础的联合化疗方案和最佳支持疗法能延长晚期不可治愈的NSCLC生存，延长中位生存时间6-12周，一年生产率提高一倍。（绝对提高15%）顺铂或卡铂和下列药物联合都有效，紫杉醇，多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、VP16、培美曲塞。非含铂类的新药联合方案如能耐受毒性也可选择。如吉西他滨+多西他赛。如病人已知k-ras基因突变者，化疗而不是首选厄洛替尼。维持治疗继续维持治疗：继续使用一线方案中至少一种药物进行治疗。如生物制剂联合化疗的生物制剂可以继续使用至疾病进展或不能耐受毒性。贝伐单抗+紫杉醇+卡铂：4-6周期后可继续使用贝伐单抗至疾病进展或不能耐受毒性（1）。西妥昔单抗+长春瑞滨+顺铂：4-6周期后可继续使用西妥昔单抗至疾病进展或不能耐受毒性（1）。培美曲塞+顺铂：腺癌和大细胞癌化疗4-6周期后继续使用培美曲塞化疗（2b）

转换维持治疗：一线含顺铂的二药联合化疗方案4-6周期后如无进展改用培美曲塞维持治疗。（非鳞癌）一线含顺铂的二药联合化疗方案4-6周期后如无进展改用厄洛替尼维持治疗。不进行转换维持治疗的患者要密切随访。二线治疗：一线治疗中或治疗后出现进展者，可用培美曲塞、多西他赛、厄洛替尼作为二线治疗方案。多西他赛已被证明在改善生存和生活质量方面优于BSC、长春瑞滨和异环磷酰胺。培美曲塞被证实在腺癌和大细胞癌疗效高和毒性低而优于多西他赛。厄洛替尼在改善生存和延长症状恶化时间方面明显优于最佳支持疗法。三线治疗：厄洛替尼改善生存质量优于BSC不吸烟的亚洲人可选用吉非替尼作为三线治疗培美曲塞维持:13月ANSCLC一线治疗新策略路线图ANSCLC新确诊病例EGFR野生型患者70%EGFR未知患者EGFR检测EGFR敏感突变患者30%厄罗替尼吉非替尼MST:20-24月EGFRFISH+NP+C225:17.4月其它类型ECOG1594:8-10月或腺癌(非鳞)35%培美曲塞+顺铂：11.8月非脑转移：紫杉醇卡铂+贝伐单抗：12.3月鳞癌35%吉西他滨+铂：10.8月多西他赛+顺铂：11.3月手术治疗的基本原则手术方案须由资深胸外科肿瘤专家制定。如果身体条件允许，实行肺叶或肺部分切除术。如果身体状况受限，可进行限制性手术。N1和N2的淋巴结切除并标记送检(N2期至少检查3处N2站淋巴结或全部淋巴结切除)。如不能手术，临床Ⅰ、Ⅱ期选择根治性放疗。如果肿瘤的位置合适并能留出安全切缘时，优先考虑支气管袖状肺叶切除术，否则全肺切除术。放疗的基本原则治疗方案应经外科、放射科、肿瘤学和肺科等多学科专家共同商议和讨论而制订。整个治疗方案和影像学检查应在治疗开始前完成。无法手术Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC，当身体状况较好且预期生存期较长时，推荐根治性放疗。接受根治性放疗或放化疗期间，尽量不要因为毒性而轻易中断治疗或减低剂量。PN2阳性但切缘阴性的病人，首选辅助化疗，+术后放疗。PN2阳性且切缘阳性的病人，推荐术后同步化放疗。可用于广泛转移的IV期肺癌的局部和转移病灶的治疗，60钴和30～400KV常规低能X线不适合根治性治疗。术前放疗剂量为45-50Gy。术后放疗剂量：阴性切缘：50Gy镜下切缘阳性：54-60Gy

肉眼切缘阳性：60-70Gy根治性放疗：单独放疗或序贯放化疗：60-74Gy同步放化疗60-70Gy非小细胞肺癌化疗方案顺铂+诺维本（吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、CPT-11）卡铂+紫杉醇顺铂+依托泊苷（EP）培美曲塞+顺铂：适用腺癌、大细胞肺癌、组织学类型无法确定者和恶性间皮瘤同步化放疗方案NSCLC同步化放疗的方案：与放疗联合时，化疗可给予常规剂量、“放疗增敏”剂量每周1次或两者结合。III期NSCLC最常用的化疗方案为CBP加PTX，给予标准剂量(PTX225mg/m2，CBPAUC=6)与放疗同时或序贯应用。尽管每周单用CBP与放疗联合不能提高生存率，但I/II期试验的初期结果显示，每周应用PTX50mg/m2CBPAUC=2，联合放疗可延长生存期。PTX能增加癌细胞对放疗的敏感性，但也增加了相邻正常肺组织放射性肺炎的风险。正在探索其他药物(如吉西他滨、诺维本、伊立替康等)与铂类联合应用。NSCLC：Ⅰa～Ⅲa期以手术为主的综合治疗，Ⅲb期放化疗为主的综合治疗，同步优于序贯。Ⅳ期化疗为主的综合治疗；

Ib-IIIa期化疗4个周期，IIIB-IV期化疗4-6个周期EGFR

Iressa,Tarceva,血管生成

AvastinCOX-2

Celecoxib靶向治疗药物

作用靶点：EGFR

原理：EGFR-TK是调节细胞内信号通道并与癌细胞的增殖和存活有关的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP结合部位与ATP竞争，通过抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而发挥抗肿瘤作用，实验证明它能抑制肿瘤细胞增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移。

适应证与用法：NSCLC250mg,QD,PO，至疾病进展或不能耐受

效果与不良反应：联合化疗未证实增效，东亚人群，女性，无吸烟史和腺瘤患者有效，揭示VEGF-TK区突变与对EGFR-TKI的敏感性有关。皮炎，腹泻，口腔炎，间质性肺炎

上市时间：2002.7吉非替尼、伊瑞沙(Gefitinib

Iressa)IRESSA治疗有效的因素：亚洲人女性

不抽烟腺癌

EGFR突变

厄罗替尼(Erlotinib,Tarceva)

作用靶点：EGFR

基本原理：是一种EGFR-TKI，它能与ATP竞争结合表皮生长因子受体(HERI/EGFR)酪氨酸激酶的细胞内催化区，抑制磷酸化，阻断并抑制系统传送核内信息，从而达到阻止肿瘤发生。

适应证与用法：NSCLC150mg,QD,PO至疾病进展或不能耐受

效果与不良反应：erlotinib能延长生存期，改善QOL，皮疹，腹泄。上市时间：2004.11

贝伐单抗、阿瓦斯汀(Bevacizumab,Avastin)：第一个抑制肿瘤新生血管生成的药物

作用靶点：VEGF

基本原理：一种重组人源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体，它通过中和VEGF，阻断它与血管内皮细胞的受体(Flt-1和KDR)结合，减少肿瘤血管生成，使之无法获得所需的血液、氧和其它养分。

适应证与用法：大肠癌，BV：LD:5mg/kgQ2w;HD:10mg/kgQ2w连用6周，休息2周为一周期。LD较佳不良反应：高血压，出血(胃肠穿孔)与化疗联用高。

上市时间：2004.2(本品与5FU为基础的方案一线治疗ACRC患者)

卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗：非鳞癌无咯血史无中枢神经系统转移未进行抗凝吉西他滨和卡铂或其他引起4度血小板减少的方案不能与贝伐单抗联用Pemetrexet商品名力比泰（培美曲塞），新的多靶点叶酸拮抗剂，通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和苷氨酰胺核苷酸转甲基化酶（GARFT）Hanna等2003年报告其与Doce单药二线治疗晚期NSCLC571例（A283；D288）表明其疗效相似，毒性较小。新的二线标准药物。适应症：（FDA）批准用于晚期NSCLC、经过化疗病人21天用药500毫克，治疗前、中、后要补充B12和叶酸概述SCLC占肺癌的15-20%吸烟与发病密切相关男女发病率相当生物学特性：倍增时间短，恶性度高，全身转移早临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES)局限期占40%，广泛期占60%自然病程短，局限期MST为12W，广泛期

MST为6W小细胞肺癌治疗局限期SCLC的治疗局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段20世纪70年代以前手术治疗20世纪70年代前后局部治疗由手术转向区域放疗20世纪70－80年代全身化疗广泛应用20世纪90年代后区域与全身兼顾的化放疗结合的综合治疗SCLC常用的化疗方案（一）EPVP-16100-120mg/m2,d1-3PDD75-100mg/m2,d1

（EC）

或CBPAuc6,d1CAVCTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg/m2,d1VCR2mg,d1

CAECTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg//m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3IP

CTP-1160mg/m2d1,8,15(

IC)PDD60mg/m2（CBPAuc6）

d1IEPIFO1200mg/m2,d1-4VP-1675mg/m2,d1-4PDD20mg/m2,d1-4IECIFO5g/m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3CBP300-400mg/m2,d1SCLC常用的化疗方案（二）

上述方案每3-4周重复有效率：局限期70-90％，广泛期55-75%治疗SCLC的标准方案在一系列治疗LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆显示出良好的疗效:

疗效LS-SCLCES-SCLCRR75%－90%60%－80%CR50%－60%15%－40%MST12M－15M8M－13MEP方案成为治疗SCLC的标准方案LS-SCLC化疗时限与疗程数的随机临床研究作者，年代方案比较入组病中位生存(月))P值放疗组1组2例数组1组2维持化疗Culle,1986CAVX6CAVX143218.411.80.131/2诱导化疗期间序贯放疗Bleehan,1989CEV-MTXX6CEV-MTXX12196NRNRNS2/3诱导化疗期间序贯放疗Byrne,1989EP/CV-MTXX3Arml+CV-MTXX66819.214.10.051/2诱导化疗期间序贯放疗Giaccone,1993CAEX5CAEX12247NRNRNSNone

缩短化疗疗程Spiro,1989CEVX4CEVX81969.911.1NS二次随机解救治疗Veslemes,1998EPX4EPX62310.5120.21诱导化疗4期间后序贯放疗

一线治疗有效或稳定者在4－6周期化疗后继续维持治疗未能显示生存优势，可能仅对部分选择性病人有益。放射治疗在LS-SCLC的应用20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。确立了化放疗联合为标准治疗的地位化放疗联合的方式？诱导化疗后同步化放疗的时机?关于预防性全脑放疗（PCI）的----价值？时机？剂量？LS-SCLC化放疗联合的最佳治疗模式M.D.Anderson癌症中心学者比较了1985－2004年间415例LS-SCLC接受诱导化疗＋放疗、同步化放疗及诱导化疗＋同步化放疗三种模式治疗的效果联合方式诱导化疗＋放疗同步化放疗诱导化疗＋同步化放疗MST18M27M39M5年OS11%31.5%29.2%放射性肺炎(>Ⅱ)11%22%26%结论：含同步化放疗的综合治疗模式优于序贯模式诱导化疗＋同步化放疗模式的最佳诱导化疗周期周期数0周期1周期2周期3周期5年OS31.5%36.4%25.3％12%体重减轻30%5%14％9%放射性肺炎(>Ⅱ)22%25%36％9%结论：1周期诱导化疗＋同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比。与近期报道的荟萃分析结果一致。

PCI的随机研究Auperin

等对987例局限期病人进行Meta分析

3年脑转移(%)3年生存率(%)

PCI(+)526例25.320.7

PCI(-)461例58.615.3结论:PCI减少了局限期SCLC病人的3年累计脑转移发生率，改善了3年的生存率。PCI进行的最佳时机PCI时间病例数(CR/PR/MR)2年无病生存(%)2年总生存(%)5年无病生存%)5年总生存(%)化疗完成前80(63/14/3)25.337.519.517.3化疗完成后83(63/16/4)36.148.134.622.8P值

0.0560.13＜0.050.26

结论:PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好

PCI的最佳剂量LePechoux等针对局限期SCLC接受PCI的剂量进行了研究研究者将完全缓解的局限期SCLC患者随机分为标准剂量组（总剂量25Gy/10fx/12d）和大剂量组（总剂量36Gy）主要研究终点是脑转移的发生率中位随访时间38个月结果两组间脑转移和其它转移的发生率无统计学差异PCI总剂量25Gy目前仍是标准剂量ASCO2008

LS-SCLC的NCCN指南CT1-2N0M0纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术完全切除后，无淋巴结转移者，EP方案化疗4-6周期有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗完全切除者辅助化疗后推荐PCILS-SCLC的NCCN指南非CT1-2N0M0PS评分0－2分，化放疗联合治疗，优先选择早期同期化放疗(于化疗第1或2第周期开始)PS评分3－4分，以全身化疗为主，根据治疗反应决定放疗与否同期化放疗优先选择EP方案，CE可作为替代方案化放疗后评价CR者或胸部X线示放射疤痕或CT显示肿块小于10％的初始病变者，PS评分0－2分者，进行PCI高龄、PS差、有神经功能损害者，不推荐PCIES-SCLC一线治疗化疗是ES-SCLC的主要治疗手段EP方案是标准的一线化疗方案有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30%有效维持时间短，多数患者在化疗停止6个月内疾病进展是否有更好的治疗方案？IPVSEPⅢ随机试验（ES）----JCOG9511CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4Vs例数7777有效率89%P=0.0164%MST12.8mP=0.0029.4m2YS19.5%5.2%G3-4粒细胞66%P<0.000292%G3-4腹泻16%P<0.00010结论：IP在有效率和生存方面优于EP,可作为ES-SCLC的一线选择NodaK.NEog︱JMed.2002.346.85-91Japan

IPVSEPⅢ随机试验（ES）---SWOG0124（671例）

Natale等报道了比较IP与EP一线治疗广泛期SCLC的III期随机临床研究CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4Vs

IP方案EP方案P值缓解率（CR+PR,％）4+55=591+54=55无进展生存期（月）5.75.20.03总生存期（月）9.78.91年生存率（％）3933结果：两个方案的毒性反应、缓解率和总生存期相当。但IP方案血液系统毒性更低，而胃肠道反应较EP方案显著。SCLC二线化疗药物TAXDOCGEMCPT-11TPTAmrubicin

拓扑替康在SCLC二线治疗中的疗效研究者给药方式敏感复发/耐药复发有效率O，Brien口服都有7％Eckhardt

口服敏感18％Eckhardt

静脉敏感22％VonPawel

口服敏感23％VonPawel

静脉敏感15％VonPawel

静脉敏感