基于“中药溶液环境”的膜分离理论、技术与应用创新课件

基于“中药溶液环境”的

膜分离理论、技术与应用创新郭立玮南京中医药大学

2016年8月26日，上海中国高等中医药教育摇篮中药学国家级重点学科通过下述项目资助项目名称资助号国家科技部“十五”科技攻关计划有机高分子膜分离在中药生产中应用的标准化研究2004BA721A42国家科技部“十一五”科技支撑计划国家科技部“十二五”重大新药创制专项基于膜集成技术的中药挥发油高效收集成套技术研究动物药提取分离关键技术2006BAI09B07-032011ZX09401-308国家自然科学基金无机陶瓷膜精制中药的膜污染机理与防治研究30572374国家自然科学基金陶瓷膜精制中药的机理研究30171161国家自然科学基金面向陶瓷膜过程的中药水提液溶液环境优化机理与方法研究30873449国家中医药管理局中医药科学技术研究专项中药无机陶瓷膜分离技术中的膜污染与防治02-03ZP33

……部省级以上课题共16项

研究目的采用膜技术从中药水提液中获取药效物质

面临问题为什么选择中药水提液？为什么选择膜技术？古老的中药水提液如何与现代膜科技接轨？一、如何从水提液中科学、经济地获取药效物质，是中药制药行业亟待解决的关键技术

中药本身是人类临床实践的积累，以煎服的汤剂为主的中药剂型，显示了从中药水提液中获取药效物质最能体现安全性与有效性。目前国内绝大多数中药厂家以水煎煮为基本提取工艺。中药水提液应是现代中药创制的主要途径之一。卫生部《药品标准》（中药成方制剂）收录项目研究背景

二、膜技术对中药制药工业战略转型升级的重要作用

▲膜技术以先进分离材料为载体，因具有节能、环保、高效等特点，是国际公认的本世纪最有发展前途、具战略意义，也是我国中药制药工业亟需推广的高新技术。（1）研发创新中药

（2）改造传统工艺（3）降低能耗（4）保障产品安全（5）污水处理

项目研究背景▲中药药效物质的整体、多元性对传统制药分离技术的挑战中药药效物质化学组成多元化，而又具有多靶点作用机理，是一个具有大量非线性、多变量、变量相关数据特征的高度复杂“天然组合化学库”（NaturealCombinnatorialChemicalLibraries，NCCL）。其整合调节作用在整体、器官、组织、细胞等多个层次发生，至少就目前而言，用药理模型来筛选可代表中药复方整体作用的化学成分几乎不可能。中药复杂系统的组效关系示意图项目研究背景中药成分的分子量分布与膜的筛分原理

成分相对分子质量/道尔顿成分相对分子质量/道尔顿淀粉50,000~500,000乌头碱646多糖5,000~500,000麦芽碱165树脂、果胶15,000~300,000喜树碱348蛋白质5,000~500,000苦参碱248葡萄糖198咖啡碱194麦芽糖360可可豆碱180蔗糖342茶碱180芦丁64麻黄碱165胡萝卜苷577鞣酸170大黄素270大叶菜酸156大黄酚254熊果酸457川芎嗪136胆酸409天麻素286大黄酸284丹参酮276甘草酸413~822梓醇362阿魏酸194补骨脂素186氨基酸75~211青蒿素282白果酸346柴胡皂苷780基于膜的筛分机理，可在基本保持水提取传统工艺的基础上，依据中药有效成分的分子量分布特征，将药效物质作为一组特殊的化学药物整体进行集群筛选。项目研究背景三、中药制药分离工程科学面临的困惑

——对中药水提液体系认知的滞后

“溶液环境”：溶液体系的粘度、pH、离子强度等特征性质——对膜表面性质有直接影响，还会改变物料中待分离微粒或大分子溶质的性质，从而影响膜的分离性能。膜过程与溶液环境密切相关。膜传质机理和传质模型是膜应用的基础、科学家们建立了各种数学模型针对膜通量和膜污染进行阐述。关于中药水提液的膜传质机理与数学模型国内外未见文献报道。膜通量衰减图宏观认识：中药水提液——由混悬液、乳浊液与真溶液混合而成的复杂体系。

化

学

组

成

热力学性质

对分离过程产生何种影响

？

电化学性质缺乏基本的中药物性数据（如密度、粘度、表面张力、导热系数、扩散系数等），凭经验、采用经验方式估算，或用相近物质的物性代替。导致工艺技术选择或设计的“失真”甚至失败，使中药生产的规范化、现代化难以付诸现实。中药生产的基本物料——中药水提液组成复杂，因无法以常规传质模型预报、监控待分离组分在膜过程中的运行状态，极易造成膜污染和堵塞，成为膜技术及其产业化瓶颈。项目研究背景一、理论与方法创新◆理论方法创新一：提出“中药溶液环境”科学假说，构建基于分离性能的中药物料评价系统任何中药单、复方提液体系都具有特定的“中药溶液环境”。“中药溶液环境”的宏观性质，可用粘度、pH、离子强度等物理化学参数描述。此类表征参数，既来源于体系中各种物质的化学组成，又是其中各种物质不同理化性质的综合反馈，必定与体系中影响膜过程的因素密切相关。★面向先进制药技术工程化需求，提出“中药溶液环境”学术思想，创新中药膜分离过程研究模式通过揭示“理化参数-高分子组成-膜工艺参数”复杂关系，可以精确、易测的“中药溶液环境”指标动态评判膜过程，解决中药物料建立传质模型行业难题。中药水提液作为一种“高分子稀溶液”类似体系理化参数：浊度、粘度、pH、导电率、粒径分布等分离过程特征参数：膜通量、阻力分布等

各数据集之间虽然存在大量的非线性、高噪声、多因子复杂关系。但运用人工智能技术，可从大量已知数据和实验事实中挖掘规律性。中药水提液溶液环境与分离过程的相关性研究模式化学组成：纤维素、淀粉、蛋白质、果胶、鞣质等——郭立玮编著.《中药分离原理与技术》，p74-75借助理论化学对简单物质的研究成果，从中抽提出若干参数和概念通过“速度差”与“场-流”分离科学理论开展数学推导：建立中药“溶液环境”表征技术系统提出可科学表征中药水提液体系分离性质的物理化学参数集合

结合来自218种中药体系10000余个膜过程数据的筛选W变量化学组成X变量理化参数Y变量膜过程参数W1固含含量X1PH值Y1膜自身阻力W2果胶含量X2电导率Y2表面沉积阻力W3淀粉含量X3浊度Y3膜堵塞阻力W4蛋白含量X4粘度20Y4

浓差极化阻力W5鞣质含量X5密度X6粒经0.1X7粒经0.5X8粒经0.9支持向量网络预报未知样本类别属性的示意图填补中药水提液微观世界的认知空白；为中药膜技术应用系统优化设计与在线检测奠定基础。建立中药水提液可与现代分离科学、信息科学接轨的“体征检查表（系统）”，据此可“对症下药”，进行分离工艺设计。大青叶水提液（原液）粒径分布图生地水提液（原液）粒径分布图陈皮水提液（原液）粒径分布图单味药水提液四种共性高分子物质含量（g/100mL）中药名称淀粉

蛋白质

果胶

鞣质金银花0.0410.03380.22070.360板蓝根0.3300.01070.02640.220连翘0.1260.01010.04700.238红花0.1710.02500.06540.355黄芩1.3030.03320.27090.844九节茶0.0090.02830.02790.210大青叶0.0920.02620.03010.222柴胡根0.1580.01450.03130.143麦冬0.0400.00310.00530.100桔梗0.3950.00570.05980.151玄参0.8560.02950.01750.117海金沙0.2360.00360.00760.074川芎0.2030.00900.04000.226紫花地丁0.1580.02680.02650.281白花蛇舌草0.0200.01010.00700.124制大黄0.6050.02400.01300.413淫羊霍0.0790.01670.01440.170半边莲0.2720.00410.01670.110蒲公英0.0790.04330.01150.161银杏叶0.1140.01360.04050.128赤芍0.1090.02610.01860.269黄连0.1810.01300.01070.087龙胆草1.1000.00760.04030.111野菊花0.2850.04130.22820.334甘草0.2170.05590.01630.482丹参0.8250.05020.02710.410制何首乌0.4370.04030.01420.390百部0.7950.01000.02300.292茯苓0.0170.00100.00230.038陈皮0.0320.00420.39550.181牛膝0.3480.00560.05760.213党参0.4590.00310.03740.259麻黄0.1110.01740.05920.142白芍0.2510.01110.02350.152苦杏仁0.1590.03320.01870.046白术1.0230.00790.02550.069鸡血藤0.0810.05440.02750.290当归0.9150.00530.32960.281补骨脂0.1910.03200.04020.163车前子0.2840.02470.02040.199黄柏0.2050.02230.00780.157五味子0.2960.00650.15640.202续断0.0090.01450.02190.182山药1.0260.00730.03600.356栀子0.1900.02260.22130.263葛根0.2350.01320.02090.301莱菔子0.0020.01550.00470.012延胡索0.2460.00750.01490.095桃仁0.0650.01110.00370.081紫苏叶0.0030.03480.01530.249女贞子0.0090.03020.02080.114槐花0.1880.08900.01010.168菟丝子0.2200.03420.01550.201荆芥0.0150.04610.01220.146枳实0.6060.06400.01520.452郁金0.1740.00200.00110.325川楝子0.0300.00590.31140.326防风0.0080.01220.01780.159菊花0.0070.03780.05770.313莪术0.0320.00590.00620.014薄荷0.0060.03820.00910.174木香0.2090.01340.00900.251天花粉0.0680.00380.00060.259知母0.3520.02830.04170.224决明子0.2270.03010.03820.205中药名称淀粉

蛋白质

果胶

鞣质复方水提液四种共性高分子物质含量（g/100mL）复方名称

淀粉

蛋白质

果胶

鞣质七宝美髯颗粒1.0340.02400.10130.352小儿百部止咳糖浆0.4360.01150.10520.325小儿清热口服液0.3470.00240.03000.247小儿肺咳喘口服液0.3280.01150.03300.213石淋通片0.3430.02470.04000.196加味生氏颗粒0.2340.01840.04530.171玄麦柑橘颗粒0.8390.03030.04180.213抗感颗粒1.8590.02230.04170.684乐脉颗粒0.4360.03680.02450.244安神膏0.5200.01150.02530.095感冒退热颗粒0.2770.03250.10160.183益肾灵颗粒0.1920.01210.06450.176清热解毒口服液0.2040.01540.02010.172清淋颗粒0.3180.03390.07930.297精制冠心颗粒0.6200.06430.03510.229夏枯草膏0.1280.06060.05790.255枇杷叶膏0.1300.01660.01870.254胃舒宁颗粒0.1300.02150.03260.114幸芩颗粒0.4560.02850.03410.356根痛平颗粒0.3390.01960.04140.207益母草颗粒0.2580.01980.37490.168老鹳草软膏0.1850.02410.03510.197二丁颗粒0.0970.02490.03790.197二冬膏0.5410.00210.04310.220一清颗粒0.6060.04201.87070.643舒胸片0.5350.02220.06750.252脑得生片0.2920.01300.11560.300山楂降压片0.4360.02180.11310.279止咳定喘口服液0.2940.02340.02570.194四逆汤0.4240.03160.03360.242小柴胡颗粒0.2440.03160.05310.336心宁片0.4080.07110.02830.280乳块消片0.1260.06120.08370.256八正合剂0.1760.01920.05800.232祛风止痛片0.2400.02890.02920.223千柏鼻炎片0.1330.01790.03090.184芩连片0.8150.02110.07170.371固本咳喘片0.1420.00930.08910.224六味地黄颗粒0.1660.01660.03530.248清水栀麦片0.1600.03980.00660.181复方鱼腥草0.1430.02670.10540.319小儿肝炎颗粒0.0080.01440.03690.173安神胶囊0.4390.05190.08970.240宝咳宁颗粒0.2890.02390.15240.308健胃消食片0.2700.02460.16210.281利胆排石片0.0280.00630.03920.264胆乐胶囊0.2280.02050.09680.200抗骨增生胶囊0.2160.03010.05270.281牛黄解毒片0.3490.02680.09910.329止痛化症胶囊0.2730.03520.10230.243通窍鼻炎片0.3440.01210.02290.333复方名称

淀粉

蛋白质

果胶

鞣质中药水提液中的高分子物质组成

高分子物质组成——鞣质高分子物质组成——蛋白质高分子物质组成——果胶高分子物质组成——淀粉理论方法创新二：引入“计算机化学”现代信息技术，建立探索中药膜过程复杂规律的研究模式

建立数据库，并针对中药膜过程所具有的复杂数据特征，形成一整套信息处理流程，为破解中药膜过程“黑闸”提供新方法。样本可靠性评估

最佳变量组合优选

定性和定量数学建模面向中药复杂体系的陶瓷膜污染机理研究方法技术路线综合应用20多种算法有效解决中药体系膜过程复杂数据特征问题。辅以采用分子模拟手段构建的中药膜分离过程传质模型和静态吸附模型，开展基于“中药溶液环境”的“理化参数-高分子组成-膜过程特征”相关性研究。

主菜单系统

主成份分析图陶瓷膜精制中药的膜污染预报与防治系统V1.0.含油水体膜过程数据管理与数据分析系统V1.0.

研发软件——针对不同中药体系实现“表征参数检测-膜污染预报-提供优化治理方案”的个体化膜污染控制模式。确认：淀粉、果胶、蛋白质、鞣质4种物质是中药膜过程的主要污染物质中药“溶液环境”表征技术膜传质特性和动力学行为傅立叶转换红外光谱高分子物质物理化学参数膜过程参数膜污染度主要影响因素是表面沉积阻力、膜堵塞阻力、粘度；粘度与表面沉积阻力相关系数达到0.906；果胶含量与粘度最相关。中药成分分子量膜分子截留量?原子力显微镜电镜扫描分子动力学仿真中药成分分子结构膜微结构中药膜污染研究取得突破性进展，对膜污染的防治与再生有重要指导意义◆理论方法创新三：引入定量构效关系模型，阐明中药膜分离机理，开辟中药多元成分“溶液结构”新研究领域

（1）针对中药成分分子量与膜孔径不兼容问题，以定量构效关系模型优选超滤膜孔径

多变元QSAR/QSPR方法

化合物MWVMCMRAreaROGSXYSYZSXZSXY,fSYZ,fSXZ,fLXLYLZSη小檗碱336.37292.249.42322.983.3570.1347.6865.620.60810.64870.602513.078.828.331.57巴马汀352.41315.6010.06366.513.9388.2150.7669.720.61430.57120.572014.0310.238.681.62药根碱338.38302.779.59349.203.5178.8346.2258.410.74030.64870.655211.549.237.721.49黄连碱320.32267.878.77322.354.3094.5234.6958.590.65710.68070.660815.829.095.602.82栀子苷404.37342.119.04429.463.9190.2560.1370.480.60870.65670.611713.6610.868.441.62京尼平苷388.37330.708.89383.853.8178.9154.8477.220.57780.65490.629614.149.668.671.63梓醇362.33301.337.76366.353.7081.6845.5965.850.62260.70590.709713.739.566.762.03马钱子苷388.37334.628.89423.024.31100.4151.1673.000.62410.70780.689415.3510.486.902.23青藤碱343.42316.229.48350.863.4471.8854.0570.110.64550.72750.674212.498.928.331.50超滤膜回归模型建模方法相关系数CA-1Ky=4.849856[CMR]-3.882136[LUMO]+11.424632SVM0.933PES-1Ky=61.740-5.217[LUMO]PLS0.989PS-1Ky=-40.606-22.670[AlogP]-19.804[LUMO]-87.665[K&H2]+131.533[K&H3]PLS0.996PES-3Ky=127.633-5.118[ROG]-1.334[LX]PLS0.984PS-3Ky=103.634-0.917[AlogP]-0.316[SYZ]PLS0.980五种超滤膜的构效关系模型九种化合物的分子结构参数（2）以分子模拟方法探索中药体系大小分子的动态表现及其对膜过程的影响

将分子模拟技术引入中药制药工程领域，以原子水平的分子模型来模拟中药分子的结构与行为、分子体系的各种物理化学性质。采用探索多尺度复杂现象的有效方法，借助原子力显微镜等手段发现中药复方及其模拟体系中多种成分具不同的三维结构与粒径分布；并对果胶、淀粉等高分子与小檗碱的聚集体进行了分子模拟。黄连解毒汤水提液的粒径分布在0~2000nm，虽然范围较大，但92.61%颗粒物质粒径分布在0~410nm，这与综合模拟体系粒径分布范围基本一致。黄连解毒汤水提液的粒径分布

揭示中药膜过程的化学工程科学问题小分子物质在膜过程中的透过竞争高分子物质对小分子物质的吸附、包裹中药成分的空间结构与膜孔径的位阻作用中药成分分子结构特征与膜孔径（微结构）的相关性开辟中药溶液结构研究领域科学本质国内外知名学者引用、评价二、技术创新★针对中药膜技术工程化应用瓶颈，构建面向“中药溶液环境”的“中药膜过程优化”技术集成中药水提液含有大量微细药渣和淀粉、多糖、胶体等高分子物质，在分离操作时，膜极易被污染和堵塞，造成膜通量锐减，以致不能正常运行。针对“中药溶液环境”的上述复杂特征，通过料液预处理、膜组件结构改进、操作条件优化、专用膜清洗方法等多项技术创新与集成，从膜过程前、中、后三环节入手，有效解决中药膜领域普遍存在的“膜污染”共性关键问题，实现了高渗透通量和高分离因子的统一，为膜分离技术用于中药工业化生产提供了可靠保障。◆技术创新一：基于“中药溶液环境”优化机理，建立物料预处理技术

离心絮凝调节pH调节离子强度针对溶液环境中共性高分子物质和小分子物质在膜过程的迁移，建立传递数学模型不同预处理的中药复方（黄连解毒汤）的时间-通量曲线

不同预处理技术对黄连解毒汤中高分子物质截留率与小分子成分透过率（%）形成了可调控中药水提液中不同共性高分子物质的多种预处理技术组合预处理提高膜通量的主要作用：降低降低膜堵塞阻力和浓差极化阻力据此所提出的中药浸膏得率调控方法，已用于中药提取物与新药研发获授权专利4项，新药临床批件2项样品淀粉截留率果胶截留率蛋白质截留率鞣质截留率小檗碱透过率栀子苷透过率未预处理55.0887.6754.2581.0786.2181.57pH=6.572.5693.9447.2147.5687.7686.07pH=976.2891.145.9498.2894.7486.44调离子强度38.3397.9574.2170.525.286.65减压抽滤51.5885.177079.9783.5990.94絮凝47.886.7681.8280.5594.8196.8预处理技术对于中药水提液中高分子成分具有选择性授权专利假奓包叶提取物及其制备方法和用途.朱华旭,段金廒,张启春,唐于平,闵知大.ZL201010572131.9.夜香牛的黄酮类活性部位及其制备方法和应用.朱华旭,潘林梅,唐于平,段金廒.ZL200910025080.5.一种治疗冠心病心绞痛的中药复方巴布剂及其制备方法.朱华旭,潘林梅,郭立玮,付廷明.ZL200610088005.X.一种治疗慢性支气管炎的中药组合物及其制备方法.郭立玮,张龙,卞慧敏,文红梅,潘林梅,陈峰,袁铸人,沈强.ZL200510095432.6.临床批件止咳平喘软胶囊，中药第六类，临床批件号:2007L05129.止咳巴布贴膏，中药第六类，临床批件号:2007L05128.◆技术创新二：基于外加场强化原理，建立超声（微波）-膜分离耦合技术将超声波、微波作用引入中药膜过程通过改善膜面水力学条件强化膜传质和延缓膜污染大幅提高膜效率（1）提高陶瓷膜微滤通量30%以上（2）有效降低膜污染总阻力

控制膜表面污染效果更为显著授权专利中药液体制剂的陶瓷膜分离在线耦合超声方法.潘林梅,郭立玮,黄敏燕,朱华旭,倪荷芳.ZL200910033101.8.内置超声器的陶瓷膜分离设备.潘林梅,郭立玮,黄敏燕,朱华旭,倪荷芳.ZL200920255525.4.一种用于中药提纯的一体化微波萃取-超滤膜分离器.樊文玲,李磊,郭峰,郭立玮.ZL200920233721.◆技术创新三：针对中药膜动力学过程及膜污染物理化学特征，建立专门中药膜污染防治技术通过中药膜过程临界通量测定，精确监控膜污染形成，预报最佳膜清洗时间点。通过中药膜专用清洗流程、高效清洗剂独特配方（含有阻垢剂、杀菌剂等）的研发，建立针对中药物料的特种膜清洗方法。三、应用创新★构筑以膜技术为核心的中药“清洁生产”应用流程，实现中药产业升级常规中药生产“水醇法”工艺能耗高，乙醇消耗大，生产周期长，质量不稳定-----与常用中药提取分离工艺比较，膜工艺技术：（1）以水为基本溶剂，保留了中医传统用药特色；（2）无有机溶媒污染，产品后续成型性好；（3）装置设备和工艺操作简单，易放大，可实现连续和自动化操作；（4）普遍适用于中药及天然药物。◆应用创新一：建立以膜分离为核心的新型中药精制技术，对传统“水醇法”形成突破

根据不同物料“中药溶液环境”所具有的分子量分布特征，可选择一定孔径的微滤/超滤膜，替代水提醇沉工艺除去大分子杂质以对中药进行精制，并系统开展了膜适用性、膜设备选型、膜工艺过程优化等产业化关键环节的研究按照国家CFDA的中药新药注册要求，开展膜技术对产品质量、安全性和有效性的评估，形成安全、有效、稳定、可控的中药生产新技术。“银香颗粒”、“糖渴清”分获新药证书和临床批件。S1S2S3S4S5S6对照指纹图谱S11.0000.9990.9980.9920.9930.9750.995S20.9991.0000.9990.9960.9970.9820.998S30.9980.9991.0000.9970.9970.9840.999S40.9920.9960.9971.0001.0000.9920.999S50.9930.9970.9971.0001.0000.9931.000S60.9750.9820.9840.9920.9931.0000.991对照指纹图谱0.9950.9980.9990.9991.0000.9911.000各样品的特征图谱图各样品的相似度比较膜分离技术对新药制备工艺有效成分转移率的考察银香颗粒超滤工艺数据（膜截留分子量10000，药材投料量70Kg）制剂批号000402000403000404膜分离操作单元待滤液（l）1050970990绿原酸含量(μg/ml)151.8150.9149.6渗透液（l）972899915绿原酸含量(μg/ml)150.4149.5148.7截留液（l）665963绿原酸含量(μg/ml)152151.2150.5绿原酸转移率(%)91.791.891.9中试产品绿原酸转移率(%)41.242.440.3大黄酸转移率(%)35.234.935.7制剂批号原药材含量（%）制剂含量（‰）转移率（%）平均值（%）梓醇小檗碱梓醇小檗碱梓醇小檗碱梓醇小檗碱9904080.6144.442.0312.9251.241.254.241.49904090.3133.961.0492.8651.943.09904100.3324.641.2773.1159.539.9糖渴清片工艺数据（投料药材：生地336g、黄连84g等，制成1000片，制剂500g）临床观察Ⅱ期Ⅲ期病例数232例437例治疗组115例、对照组117例治疗组327例、对照组110例不良反应发生率对照组1.71%，治疗组3.50%，两组相比较无统计学意义（P＞0.05）对照组0.96%，治疗组1.87%，两组相比较无统计学意义（P＞0.05）膜分离技术对中药复方药理、临床疗效的影响

银香颗粒临床安全性与有效性评价（二、三期）随机双盲阳性药平行对照多中心临床研究总结

膜与其他分离过程集成精制中药技术根据膜分离及其他分离技术优缺点与中药处方药效成分的组成特征，将膜技术与吸附树脂或其他分离方法集成，形成中药精制的基本方法。国外未见有关陶瓷膜分离技术精制中药的研究报道◆应用创新二：以一体化膜技术集成改造中药行业“固液分离、纯化、浓缩”多种设备混杂的通用生产流程，实现中药生产的高效、环保、稳定与智能控制。

膜分离技术在中药生产工艺流程中的应用典型案例——劲牌生物医药公司国内外首条以膜集成技术为核心的中药提取-精制-浓缩生产线，采用中药物料