血管靶向药物治疗恶性浆膜腔课件

血管靶向药物治疗恶性浆膜腔血管靶向药物治疗恶性浆膜腔1目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望目录1.恶性浆膜腔积液概述恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志2008,28(2)：85-87中国医刊,2010年,54(4)：22-25AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液,常见于消化道和妇科肿瘤,约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状中位生存期不到20周;消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)

胸腔积液腹腔积液恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志2008,28(2恶性胸腹腔积液的危害恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，中位生存期一般<6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全、有效的治疗是临床难题和面临的挑战。恶性胸腹腔积液的危害恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症恶性胸腹腔积液的形成机制：传统观念胸腹膜毛细血管通透性↑静脉静水压↑淋巴管静水压↑胸腔内负压↑门静脉高压（腹腔积液）淋巴管阻塞，吸收↓毛细血管吸收↓胶体渗透压↓CurrOpinPulmMed.2002Jul;8(4):294-301.AnnOncol.2001,12(10):1353-7.恶性胸腹腔积液的形成机制：传统观念胸腹膜毛细血管通透性↑恶性浆膜腔积液的治疗综合治疗手段局部治疗（穿刺抽液/置管引流，腔内给药）全身治疗：利尿、限盐，给予人体白蛋白；系统化疗及生物治疗等①细胞毒药物：如PDD、Cab、奈达铂、紫杉醇、BLM、MMC、HCPT及5-Fu等；②硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等；③放射性核素：如32P、198AU和131Ｉ标记的抗粘蛋白单抗等；④生物反应调节剂：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；⑤现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳及康莱特注射液等恶性浆膜腔积液的治疗综合治疗手段局部治疗全身治疗：利尿、限临床治疗的难题与挑战效果有限，不尽人意：虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效差，即为“顽固性”或“难治性”恶性浆膜腔积液；存在毒性,影响治疗：化疗药物：局部反应和全身毒性，如腹痛、肠粘连和肠梗阻；生物免疫制剂：可以引起发热、皮疹、过敏；缺乏规范研究,证据不足：何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适的给药方法（剂量、给药间隔和疗程）、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。临床治疗的难题与挑战效果有限，不尽人意：恶性浆膜腔积液治疗指南

EuropeanJournalofCancer

2006;

42(5):

589-597.恶性浆膜腔积液治疗指南

EuropeanJournalo恶性浆膜腔积液治疗指南专家推荐级别比较低：都是“D”级！

EuropeanJournalofCancer

2006;

42(5):

589-597.恶性浆膜腔积液治疗指南专家推荐级别比较低：都是“D”级！

E恶性浆膜腔积液的产生机制：新的观念近年的研究表明：免疫调节因子白介素-2(IL-2)肿瘤坏死因子(TNF）干扰素(INF)等诱导血管通透性的因子-血管内皮生长因子（VEGF）-金属基质蛋白酶（MMPs）等两大类因素在恶性浆膜腔积液的形成中，起重要作用World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

Journal

ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.恶性浆膜腔积液的产生机制：新的观念近年的研究表明：诱导血管通恶性浆膜腔积液的产生血管内皮生长因子（VEGF）：最重要的促血管生成因子调控恶性浆膜腔积液发生、发展的关键介质。多项研究业已表明：人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者的血清和浆膜腔积液中VEGF水平升高;浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致;抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

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ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.恶性浆膜腔积液的产生血管内皮生长因子（VEGF）：Worl基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶（MMPs）:一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金属离子作为辅助因子而得名。主要的生理作用是降解细胞外基质。MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。World

Gastrointest

Surg，2012，4(4):87-95.Internatioal

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ofClinicalOncology2013,（1）：1-9.针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（血管靶向治疗）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶（MMPs）:Wor目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望目录1.恶性浆膜腔积液概述

1997年,发现于Folkman实验室，体内天然存在,含有184aa，分子量20KD,内源性血管生成抑制因子，具有强烈抑制血管生成的作用，几无毒性2006年，改构后的内皮抑素（恩度、Endostar）更稳定高活性,成功上市恩度(Endostar)：新型内皮抑素EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性1997年,发现于Folkman实验室，体内天然存在,恩度：抗肿瘤血管生成机制CancerTreatRev.

2014，;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……恩度：抗肿瘤血管生成机制CancerTreatRev.

恩度(内皮抑素)：对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1内皮细胞VEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)VEGF-CVEGF-B恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，还可通过抑制VEGFC信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.恩度(内皮抑素)：对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGF恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号

BBRC,2007，14;361(1):79-84.恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号恩度：下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达

ExpBiolMed(Maywood).2008;233(8):1013-20.恩度：下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达恩度:NSCLC一线治疗选择(NCCN)恩度:NSCLC一线治疗选择(NCCN)恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案《中国黑色素瘤诊治指南2013版》恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案《中国黑色素瘤诊治指南2013恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究建立了小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度对荷瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用；探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用8mg/kg;探索恩度单药应用的最佳用药模式：宜采用早期腹腔内给药，每日一次，连续应用。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度联合顺铂腔内注射对小恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度联合PDD具有协同增效作用

恩度异时联合PDD，可以增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成、减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延长其生存期。恩度异时联合PDD给药具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹腔积液的一种新的治疗方式。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度联合PDD具有协同增恩度对荷瘤小鼠腹膜渗透性的影响*恩度：能够减少荷瘤鼠腹腔积液和血清中的VEGF含量,降低腹膜的渗透性，从而减少腹水的生成。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700恩度对荷瘤小鼠腹膜渗透性的影响*恩度：能够减少荷瘤鼠腹腔积液恩度对荷瘤鼠生存期的影响*恩度：显著延长荷瘤鼠的生存期。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700恩度对荷瘤鼠生存期的影响*恩度：显著延长荷瘤鼠恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制：能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成；明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成；恩度和PDD具有协同作用，可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增加化疗药物敏感性相关;恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展实验和临床研究。JClinOncol29:2011(suppl）;abstre21014OncologyLetters，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度抑制恶性腹腔积液生成恩度治疗小鼠腹水瘤模型的实验研究恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型：治疗组小鼠的腹水量、腹水中的红细胞、瘤细胞以及血管内皮生长因子(VEGF)水平均明显减少，腹水中的凋亡细胞增多，肿瘤组织内微血管密度减少，小鼠的生存期也明显延长。当与PDD联合应用时，疗效进一步得到增强。吴莹等.四川大学学报：医学版.2004,35(3):316-319.恩度治疗小鼠腹水瘤模型的实验研究恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型：治目录1.恶性浆膜腔积液概述2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望目录1.恶性浆膜腔积液概述恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾2007年初,在苏皖两省恩度临床经验交流会上,安徽省立医院的胡冰在国内率先报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的初步经验;2007年，胡美龙等发表文章报告腔内应用恩度治疗恶性浆膜腔积液11例，有效率为45.5%；2011年，石建华等报告恩度恩度单药或联合铂类化疗药治疗恶性心包积液6例，有效率达100%，心包填塞症状消失；迄今有关报道日益增多，

截至2014年底共检索到相关文献70多篇，但用法多种多样，剂量15～60mg/次，1次/3周～2次/周。

Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾2007年初,在苏皖两省恩度临床临床观察文献―恩度治疗恶性腹腔积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕2010恩度60mg腹腔给药，1/周×4周，热疗2/周×4周腹水：25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛12%，轻度腹泻8%薛圣留等2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期；胸腔积液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期腹水：2胸腔积液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等2008恩度45mg+PDD80mg腹腔给药，1/周×4周腹水：17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1，BUN轻度升高1金玉爱等20085-Fu0.75+PDD30-40mg腹腔给药d1-3，恩度60mg腹腔给药d4，1/3周×2-4周期腹水：8有效率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等20095-Fu+恩度60mg腹腔给药，1/周×2-4周腹水：36RR：47.2%Ⅲ/Ⅳ度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、腹泻：7例次高文斌等2009单药组：恩度30mg腔内给药2-3/周×3周后，1/周×3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50-60mg/m2腔内给药1/3周×3周胸腹水：25单药组、联合组有效率分别为：46.7%，60%Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要见于联合组，单药组无明显不良反应徐向阳2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周×3周期腹水：5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜2009对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/周×3周×1-8疗程；观察组（28例）：观察组+恩度7.5mg/m2静滴d1-14×2-4疗程腹水：54对照组和观察组有效率分别为50%、78.6%两组均为寒战发热、乏力、恶心、恶心、呕吐、白细胞下降等

Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441临床观察文献―恩度治疗恶性腹腔积液研究者方法例数疗效症状改善临床观察文献―恩度治疗恶性胸腔/心包积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕2010恩度60mg腹腔给药，1/周×4周，热疗2/周×4周腹水：25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛12%，轻度腹泻8%薛圣留等2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期；胸腔积液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周×1-4周期腹水：2胸腔积液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等2008恩度45mg+PDD80mg腹腔给药，1/周×4周腹水：17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1，BUN轻度升高1金玉爱等20085-Fu0.75+PDD30-40mg腹腔给药d1-3，恩度60mg腹腔给药d4，1/3周×2-4周期腹水：8有效率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等20095-Fu+恩度60mg腹腔给药，1/周×2-4周腹水：36RR：47.2%Ⅲ/Ⅳ度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、腹泻：7例次高文斌等2009单药组：恩度30mg腔内给药2-3/周×3周后，1/周×3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50-60mg/m2腔内给药1/3周×3周胸腹水：25单药组、联合组有效率分别为：46.7%，60%Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要见于联合组，单药组无明显不良反应徐向阳2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周×3周期腹水：5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜2009对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/周×3周×1-8疗程；观察组（28例）：观察组+恩度7.5mg/m2静滴d1-14×2-4疗程腹水：54对照组和观察组有效率分别为50%、78.6%两组均为寒战发热、乏力、恶心、恶心、呕吐、白细胞下降等

Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441临床观察文献―恩度治疗恶性胸腔/心包积液研究者方法例数疗效症临床观察文献―Meta分析序号纳入研究积液类型病例数（T/C）年龄(岁)性别（男/女）治疗方案顺铂恩度1赵小茜2009恶性腹腔积液28/2643~7833/2140mg7.5mg/m22董小芳2010恶性腹腔积液20/2057(28~76)18/2260mg/m260mg3刘维2010恶性胸腔积液32/3255(40~70)51/4540mg/m230mg4费正华2011恶性胸、腹腔积液32/3856(42~78)37/3340mg60mg5毛伟丽2011恶性胸腔积液45/4551(27~70)49/4140mg30mg6杨勇2013恶性胸腔积液21/2141.5±7.627/1540mg30mg7苗慧2012恶性胸腔积液24/2451(29~71)42/3040mg/m245~60mg8郑立平2011恶性胸、腹腔积液25/2569±1128/2260mg60mg9郑勤红2013恶性胸腔积液60/6053(32~75)73/4730~40mg90mg10王贤杰2012恶性胸腔积液21/2548.6±27.428/1820mg15mg11李建鹏2010恶性胸腔积液34/3355(40~70)49/5140mg30mg12刘欣2012恶性胸腔积液30/3061(52~68)37/2360mg60mg13康丽影2013恶性胸腔积液30/3060.5±9.939/2140mg45mg14沈倩2012恶性胸腔积液40/4063(37~79)42/3840mg30mg15Zhao2013恶性胸、腹腔积液23/2257(24~76)29/16胸腔：40mg腹腔：60mg60mg恩度联合顺铂VS顺铂治疗恶性胸腹水秦叔逵2014BOA临床观察文献―Meta分析序纳入研究积液类型病例数年龄性别治纳入研究积液类型病例数总病例11恶性胸腔积液治疗组：465对照组：47110252恶性腹腔积液2恶性胸、腹腔积液临床观察文献―Meta分析患者经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，并且经B超、CT或MRI扫描具有胸、腹腔积液

Meta纳入15篇文献，共1025例秦叔逵2014BOA纳入研究积液类型病例数总病例11恶性胸腔积液治疗组恩度治疗胸腹水meta分析森林图

临床观察文献―Meta分析OR=0.3恩度联合顺铂治疗胸、腹水，其效果显著优于顺铂单药治疗秦叔逵2014BOA恩度治疗胸腹水meta分析森林图临床观察文临床观察的归纳恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%～60%；恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%～79.1%，患者生活质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关；恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜腔积液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔积液。

Chinese-GermanJournalof

Clinical

Oncology,2011,8:435–441临床观察的归纳恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效临床观察的归纳恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性良好恩度单药腔内给药：无明显的不良反应,患者耐受性良好;恩度联合化疗药物腔内给药：不良反应主要与化疗药物有关,包括消化道副反应和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能与恩度有关，但其发生率很低（<5%）;恩度静滴联合全身化疗：仅极少数病例出现心电图异常和/或血压升高。Chinese-GermanJournalof

Clinical

Oncology,2011,8:435–441临床观察的归纳恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性良好Chines腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机对照临床研究组长单位：中国人民解放军第八一医院

青岛大学医学院附属医院监查单位：江苏先声药物研究有限公司腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机对照临腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、

随机对照、全国多中心的临床研究（CSCO-CLSG0901)A组：胸腔恩度给药,

45mg/次，腹腔给药60mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤中等量以上的胸腹腔积液年龄18岁～75周岁；ECOG评分0～2分；预计生存期≥2个月分层因素初治vs.复治胸腔积液vs.腹腔积液主要评价指标：ORR次要评价指标：TTP，PFS，EORTC-QLQC3.0和安全性（NCI-CTCV3.0）B组：胸腹腔PDD,均为40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程C组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给药60mg/次，同时PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程1:1:1R腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、

随机对照病例完成情况*统计截止日期：2014.7.7中心号中心完成病例未完成病例合计1吉林省肿瘤医院825872中国解放军八一医院350353南通市肿瘤医院240244济南军区总医院100105上海市第一医院4266安徽省立医院260267临沂市肿瘤医院212238安徽医科大学附属医院406469黑龙江省肿瘤医院80810苏州大学附属第一医院40411复旦肿瘤医院2823012上海肺科医院40413青医附院02214唐都医院18119合计30420324病例完成情况*统计截止日期：2014.7.7中心号中心完成疗效初步评价（基线）统计样本量:

324例中，可评估患者共304例，其中A组103例，B组99例，C组102例分层分析:完成治疗分析

只完成1疗程治疗的病例：111例完成2疗程治疗的病例:193例组别胸水胸水初治胸水复治腹水腹水初治腹水复治A50419534013B51429483612C574710453411疗效初步评价（基线）统计样本量:组别胸水胸水初治胸水复治腹水疗效初步评价-全部患者例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组10364151545.63AvsB>0.05B组9973845945.45C组10264941653.92CvsB0.23单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势疗效初步评价-全部患者例数疗效评价ORR（%）P值CRPR疗效初步评价-分层分析（胸水）例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组5022719258AvsB>0.05

B组5142022547.06

C组5733319263.16CvsB0.0928单药恩度及联合恩度与顺铂均有提高疗效的趋势疗效初步评价-分层分析（胸水）例数疗效评价ORR（%）P值疗效初步评价-分层分析（初治）例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组8143241444.44AvsB>0.05

B组7862737842.31

C组8164030556.79CvsB0.0679单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势疗效初步评价-分层分析（初治）例数疗效评价ORR（%）P值疗效初步评价-分层分析（胸水初治）例数疗效评价ORR（%）P

值CRPRSDPDA组4112315258.54AvsB>0.05

B组4241420442.86

C组4732814265.96CvsB0.0287联合恩度与顺铂较单药顺铂显著提高疗效疗效初步评价-分层分析（胸水初治）例数疗效评价ORR（%）P安全性—AE数据不良反应恩度组(N=106)顺铂组(N=106)联合组(N=110)P值（Avs.B）n%n%n%恶心呕吐65.663331.133330<0.0001乏力32.831110.381513.640.0494尿素氮升高10.9476.698.180.0652肌酐升高10.9487.5576.360.0351疼痛32.8365.6676.360.4983食欲下降0076.632.730.0141白细胞降低32.8354.7243.640.7213转氨酶升高21.890087.270.4976蛋白尿10.9410.9432.731腹泻0021.8910.910.4976咳嗽0021.8910.910.4976发热000021.82

心悸21.8900000.4976胸闷10.9410.94001出血000010.91

过敏0010.94001尿素氮降低0010.94001皮疹0010.94001气短0010.94001脱发0010.94001心律不齐10.9400001心率过快10.9400001单药恩度与单药顺铂相比：*显著降低恶心呕吐、乏力、肌酐升高、食欲下降等不良反应。*未见心脏不良反应增加安全性—AE数据不良反应恩度组(N=106)顺铂组(N=10安全性—SAE数据中心名称入组编号组别随机日期SAE日期SAE描述与药物关系转归吉林省肿瘤002C组2011-4-222011-4-28肠梗阻可能有关症状消失032B组2011-9-122011-9-27死亡无关133A组2012-3-272012-4-30死亡可能有关275A组2013-3-222013-4-7死亡无关临沂市肿瘤080C组2011-12-312012-1-9死亡无关182C组2012-7-282012-8-2肠梗阻无关症状消失哈医大一院089A组2012-1-162012-2-18死亡无关安医大附院107C组2012-2-152012-3-23死亡无关192B组2012-8-102012-9-25死亡无关八一医院117C组2012-2-222012-3-2呼吸困难无关死亡复旦肿瘤医院144C组2012-4-192012-4-16死亡无关237C组2012-12-42012-12-11急性肾功能不全可能有关症状消失安徽省立医院155A组2012-5-102012-6-1死亡无关唐都医院293C组2013-4-222013-4-25死亡可能有关安全性—SAE数据中心名称入组编号组别随机日期SAE日期SA腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、

随机对照、多中心临床研究（CSCO-CLSG0901)研究结论：腔内应用恩度单药治疗恶性浆膜腔积液安全有效；恩度单药治疗恶性浆膜腔积液与单用顺铂疗效相当，耐受性更好，恶心呕吐、乏力、肌酐升高、食欲下降等不良反应发生率显著低于顺铂组；对于初治的胸水患者恩度联合顺铂组的疗效，显著优于顺铂单药组。腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、

随机总结和展望恶性浆膜腔积液发生发展机制复杂，涉及较多的环节，治疗棘手，无论是从已有的实验研究，还是临床实践的现状和需求来看，都有必要去进一步研究，积极探索寻找新的治疗药物和方法。抗肿瘤血管靶向治疗，特别针对VEGF和MMPs靶点,将是治疗恶性浆膜腔积液新的策略和有效途径。恩度单药,或恩度联合化疗药物腔内给药治疗恶性浆膜腔积液，有效安全,已积累了较多的实践经验，并且为前瞻性、全国多中心临床研究所证实，值得进一步推广使用。总结和展望恶性浆膜腔积液发生发展机制复杂，涉及较多的环节，治2017动漫IP营销策划简案2017动漫IP营销策划简案49目录CONTENTSIP是什么？案子背景案子目标IP从无到有IP的宣传推广策略IP的分享策略IP的商业化熊本熊案例分享目录CONTENTSIP是什么？501.

IP是什么？1.IP是什么？51IP是什么？IP？互联网IP地址？iPhone的简称？知识产权？IP是什么？IP？互联网IP地址？52IP是什么？2014年是IP的元年IP是一个有内容的品牌一个好的IP可以连接不同的领域，音乐、戏剧、电影、电视、动漫剧、游戏、文学……一个具备市场价值的IP是一个拥有一定知名度、有潜在变现能力的东西。2015年是IP的爆发年IP是什么？2014年IP是一个有内容的品牌一个好的IP可以53IP+，互联网+的下一个风口IP，这是一个真正的大风口一切行业的爆发似乎都可以搭上这个风口。IP为何现在火爆，一切只因为吸金效应。IP+，互联网+的下一个风口IP，这是一个真正的大风口54IP给传统企业带来的机遇IP是一种新的营销方式文娱产业中的电影、电视剧、游戏、动漫通过IP而迅速爆红，为企业带来了极大的经济效益，但很多传统的企业虽然也是市场的主力，在时尚嗅觉、发展趋势方面比较难尝鲜。对于传统企业来说，IP的影响力是非常大。IP给传统企业带来的机遇IP是一种新的营销方式文娱产业中的电55IP给传统企业带来的机遇小米、360等借助互联网思维大兴发展，成为了行业的巨头，传统企业才逐渐意识到互联网思维的重要性，走向转型获取新的发展。IP给传统企业带来的机遇小米、360等借助互联网思维大兴发展56IP给传统企业带来的机遇熊本熊、奥飞娱乐等借助IP的大兴发展，打造了众所周知的IP形象，通过IP的新型营销，成为了行业的巨头。IP给传统企业带来的机遇熊本熊、奥飞娱乐等借助IP的大兴发展57IP走向各行各业餐饮业泰迪熊：一个自带IP“高颜值”的咖啡馆——开发IP联动营销——将IP和粉丝营销做到极致快销品业康师傅用IP布局，带动第二春——与娱乐品牌合作《何以笙箫默》——IP互动，边看边买服装业香奈儿在IP道路的前行——设计师=IP——迎合年轻人，做优质内容营销IP走向各行各业餐饮业快销品业服装业582.案子背景2.案子背景59案子背景龙江经济以制造业为主，有塑料建材、家具、小家电、啤酒饮料、纺织服装等支柱产业。中国家具第一镇的美称中国家具制造重镇中国家具材料之都中国塑料建材产业之都广东省历史文化名镇佛山顺德龙江镇案子背景龙江经济以制造业为主，有塑料建材、家具、小家电、啤酒603.案子目标3.案子目标61案子目标打造一个属于佛山顺德龙江镇的动漫IP形象促进传统企业的产业升级推广龙江镇的家具第一镇通过动漫IP形象进行产业化运营案子目标打造一个属于佛山顺德龙江镇的动漫IP形象624.

IP从无到有4.IP从无到有63没有IP，我们打造一个IP全世界都在谈论IP，《花千骨》是IP，《琅琊榜》是IP，《盗墓笔记》是IP，《复仇者联盟》是IP……在进入IP运营之前，首先就是进行IP的开发设计，需要一个正对市场特点、新时代受众进行IP的设计和运营。我们将要做的是围绕龙江镇进行IP的开发设计，打造属于龙江镇的一个动漫IP形象。没有IP，我们打造一个IP全世界都在谈论IP，《花千骨》是I64IP形象的底层设计IP形象设计IP形象指数IP形象内容IP形象的底层设计IPIPIP65IP形象设计IP形象设计强调来源地IP形象的设计反应当地特色IP形象会根据当地人喜好不断改进IP形象设计围绕“可爱文化”展开，避免说教文化参考形象IP形象设计IP形象设计强调来源地参考形象66IP形象指数设定IP形象的世界观、价值观、人生观设定IP形象的人物基本信息设定IP形象的人物关系设定IP形象的故事背景参考形象IP形象指数设定IP形象的世界观、价值观、人生观参考形象67IP形象内容动画设计图库表情图像漫画音乐图书周边产品IP形象内容动画设计表情漫画音乐图书周边685.

IP的宣传推广策略5.IP的宣传推广策略69四个维度打造IP内容值人格化影响力亚文化四个维度打造IP内容值人格化影响力亚文化70内容值建立好IP的世界观、价值观、人生观，将IP打造成有血有肉的形象，通过IP形象去了解背后的故事做好可预见的商业化准备，为将来的游戏、影视等提供多种类素材设定内容的改编空间可以足够大，能够容纳无限的脑洞。三观指数跨介指数兼容指数超能陆战队，大白，一个温和善良、无限包容的呆萌形象西游记内容值建立好IP的世界观、价值观、人生观，将IP打造成有血有71人格化打造人格化的IP，将IP做到独一无二，更有亲近感，更有辨识度，更利于互动，更能持续进化，给予标志性的风格、标志性的标签、标志性的传播载体、标志性的梗人格化的IP网红大眼睛、锤子脸、皮肤美白papi酱集才华和美貌于一身人格化打造人格化的IP，将IP做到独一无二，更有亲近感，更有72影响力建立对于IP形象有强烈喜爱之情的铁粉，积累更多的粉丝群体影响力建立对于IP形象有强烈喜爱之情的铁粉，积累更多的粉丝群73亚文化设定无处不在的IP标签，给予我们的IP用户情感上的寄托，与用户互动，形成亚文化圈。角色、表情、道具、关系、符号、形象……通过亚文化使IP更具有生命力IP标签角色表情道具关系符号亚文化设定无处不在的IP标签，给予我们的IP用户情感上的寄托74阿狸案例内容值人格化影响力亚文化会讲故事，除了阿狸还有阿狸的朋友，通过新媒体推动成长

看阿狸的故事有粉丝会把它当作自己，有着一致的心路历程拥有原创动漫粉丝群，周边产品层出不穷目标客户群15-30岁，女性群体突出阿狸阿狸案例内容值人格化影响力亚文化会讲故事，除了阿狸还有阿狸的75IP打造的三个流程关键点抓准时机打造爆款多平台占位，快速积累粉丝系列化的产出IP打造的三个流程关键点抓准时机打造爆款多平台占位，快速积累76抓准时机打造爆款抓准时机打造爆款没有形成爆款，就很难形成焦点，没有交点，就没有足够的关注。在IP形象内容公开之前，结合当期