固体工艺验证

固体工艺验证一、概述（一）目的1、工艺验证是指与加工产品有关的生产工艺过程的验证，其侧重点是生产过程的稳定性、重现性和均一性。强调每一个生产工艺过程都应满足某一剂型或某一加工工艺的生产要求；一般按生产加工流程的顺序加以确认，当加工流程中的各工序的生产工艺均经过确认后，整个剂型的加工工艺就已确定下来。工艺规程即已完成。2、工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。即通过验证，证明被验证的产品工艺处于“受控状态”。3、产品质量受众多因素影响，每个工序常归纳为人、机、料、法、环五大因素，剂型不同、品种不同，其质量特性、工艺条件也不同，所以应用不同的工艺验证方案，制订合理的验证标准，确保工艺验证的有效性。4、工艺验证是确保质量目标的关键要素、其重要性可从以下三项产品质量保证目标反映出来：（1）产品的设计和产出应符合优质、安全和有效的原则。产品设计是确保质量产生阶段，即产品的开发过程，设计质量约占全部产品质量的40%，要以工艺验证来证明设计能满足产品质量要求。（2）产品质量应在药品生产全过程中形成。药品生产全过程中包含了人员、硬件、软件、监控等影响因素，要以工艺验证来证明药品全过程中都能按规范要求生产。（3）生产工艺中的每一个环节都能得到控制，以工艺验证来证明工序处于受控状态，药品生产全过程能得到有效控制，保证最终产品质量。（二）意义验证是正确地、有效地实施GMP的基础，也是实现“预防为主”的有效措施。具体体现有：1、验证是一个证实或确认设计的过程。设计要符合产品优质、安全、有效的原则。2、验证是一个确立文件的过程。验证前有文件的草稿或初稿，如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作规程等；通过验证来证实文件的适用性。3、验证是一个提前发现问题的过程。验证时可做“最差条件试验”、“极限试验”和“挑战性试验”等。（三）验证与确认（摘自ISO8402）验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已经满足的认可。确认：通过检查和提供客观证据，表明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。上述定义说明，确认是验证全过程的部分内容，几个确认过程可完成整个验证，如设备验证含预确认、安装确认、运行确认、性能确认等。（四）工艺验证与工艺试验工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总目标一致，阶段目标不一样。时段内容目的工艺试验工艺开发过程中工艺条件的有效试验确定最佳的工艺条件工艺验证证实投产前工艺条件的稳定性考察证实设定的工艺条件稳定、可靠（五）工艺验证的前提条件（以固体为例）固体工艺验证的前提条件是：厂房设施、公用工程、生产加工环境、设备、物料、清洁、检验方法等的验证均已合格，仪器仪表的校正合格。还应有一个完整的工艺验证方案（该验证方案应能涵盖中药提取、浓缩、干燥、粉碎、过筛、制粒、整粒、混合、压片、包衣、包装等全过程）。工艺验证一般可以分为新产品的前验证、同步验证和老产品的回顾性验证三大类。由于颗粒剂、胶囊剂与片剂生产工艺的前工序相同，以片剂生产工艺为例讲解。二、片剂工艺验证一个完整的片剂工艺验证过程应包括提取、浓缩、干燥、粉碎过筛、制粒、压片、包衣和包装等八个加工工序。通过片剂工艺验证的手段，达到片剂的生产准备和加工过程顺畅、产品质量稳定的最终目的。（一）工艺验证的准备在进行工艺验证前，要做好大量的准备工作。如果因准备工作不够充分，在某一工序或某一时间段产生滞留，将会影响工艺验证的评价，导致验证结果判断困难，也可能会因此重做一遍，得不偿失，这是应当重点注意的问题。1、文件的准备工艺流程图：一张完整的工艺流程图应包括片剂生产的所有加工工艺过程，让每一个参加验证的人员心中有数，不遗漏任何工艺过程，哪怕是很小的部位、很短的加工时间段也不能忽视。只有完成了工艺流程图的所有过程，药品生产全过程的工艺验证方可结束。设备一览表：这张设备一览表应按工艺流程图中的加工顺序详细列出，其中主要生产设备、仪器仪表、压力容器等均应完成设备验证，并有验证合格证及计量校准合格证，还要将主要生产设备的参数及其允许的工作范围一一标注清楚，有利于工艺验证时参考。文件准备：所有与工艺验证过程相关的文件均应准备完毕，如各工序加工操作的SOP、设备操作的SOP、检验规程、质量标准、取样规程、清洁规程、记录、工艺验证方案、厂房验证方案等等，且这些文件在设备验证、检验方法验证、取样方法验证、厂房验证、公用工程验证等过程中均已合格。2、人员配备通常工艺验证是由工艺技术部门牵头，设备部门、QA、QC等部门参与组成的验证小组，选择那些有经验的人员，经过培训熟悉和理解验证方案，然后开展验证工作。（二）工艺验证以上准备完成后，开始按工艺验证的方案对工艺流程图中的每个加工过程进行工艺验证。如：中药提取验证项目验证内容检测方法生产环境有温湿度表，除湿排风有效，照度大于或等于300勒克斯，操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测药材不同品种、数量目测提取方式水提提取设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测提取用手符合中国药典纯化水标准或符合生活饮用水标准化学、微生物监测提取溶剂加入量一般控制在中药提取物的~倍量计量加入加热时间加热至规定温度须~分钟记时提取次数~次记录保温时间提取第一遍：分钟，第二遍：分钟，第三遍：分钟，记时蒸汽压力波动~Mpa压力表提取液总量升量取提取液放出方式管道打入浓缩设备或直接放入接受器目测提取物药渣放入小车后送入垃圾站，或经轧汁后送至垃圾站目测中药浓缩验证项目验证内容检测方法生产环境有温湿度表，除湿排风有效，照度大于或等于300勒克斯，操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测浓缩方式减压真空浓缩，薄膜浓缩浓缩设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测浓缩温度浓缩过程的最高温度温度计浓缩时间~分钟记时蒸汽压力波动~Mpa压力表真空度波动~真空表浓缩液体积升量取浓缩液质量比重（或波美度），色泽，微生物限度波美度表取样取样点标记，取样方法、取样量执行文件号按取样文件检查浓缩液放出方式管道打入干燥设备，或直接放入接受容器中目测提取物干燥验证项目验证内容检测方法生产环境有温湿度表，除湿排风有效，照度大于或等于300勒克斯，操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测干燥方式减压真空干燥，沸腾干燥，喷雾干燥，冷冻干燥，红外干燥，微波干燥依据文件要求干燥设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测干燥时间~分钟记时蒸汽压力波动~Mpa压力表真空度波动~真空表初始干燥物重量kg称量最终干燥物重量kg称量出（干）膏率%记录干膏质量膏体疏松，色泽一致，含水量范围，微生物限度，收率目测，水分仪等取样取样点标记，取样方法、取样量执行文件号按取样文件查制粒验证项目验证内容检测方法生产环境温度，相对湿度，照度，静压差，沉降菌数，尘埃粒子数符合GMP标准。操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测制粒方式湿法制粒，离心制粒，喷雾制粒目测制粒设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测制粒时间~分钟记时蒸汽压力波动~Mpa压力表真空度波动~真空表kg称量黏合剂重量重量kg，配置方法称量干燥时间分钟记时干颗粒重量kg称量干颗粒质量色泽均匀一致，含水量范围，粒度分布，堆密度，松密度，休止角符合品种项下要求，含量符合标准目测，水分仪等取样取样点标记，取样方法、取样量执行文件号按取样文件查压片验证项目验证内容检测方法生产环境温度，相对湿度，照度，静压差，沉降菌数，尘埃粒子数符合GMP标准。操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测压片方式干法压片，粉末直接压片，湿法制粒压片目测压片设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测冲头直径：mm，形状：记时压力~kg表头显示转数~转/分钟仪器记数药片质量表面平整光亮，色泽均匀，无磕边、麻面、掉盖，粘冲。厚度、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、含量、含量均匀度符合标准。称量取样取样点标记，取样方法、取样量执行文件号包衣验证项目验证内容检测方法生产环境温度，相对湿度，照度，静压差，沉降菌数，尘埃粒子数符合GMP标准。操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测包衣方式糖衣、薄膜衣目测包衣设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测加热温度摄氏度记时水溶性，有机溶剂，配置方法表头显示转数~转/分钟仪器记数包衣片质量表面平整光亮，色泽均匀，崩解时限、溶出度等符合标准。称量取样取样点标记，取样方法、取样量执行文件号包装验证项目验证内容检测方法生产环境温度，相对湿度，照度，静压差，沉降菌数，尘埃粒子数符合GMP标准。操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测包装方式瓶装、袋装、铝塑包装目测包装设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测内包装材料微生物监测合格，有进厂检验报告合格报告书检查报告书~瓶（袋或板）/分钟仪器记数包装质量表面清洁，封口严密，装量准确，无残损。印字、印批号等正确，清晰目测取样取样点标记，取样方法、取样量执行文件号以上内容是片剂生产工艺验证的全部过程，表中只对重点验证的项目和标准及测试方法进行了描述。在实际验证中，企业应作出适合自己的工艺验证方案。三、硬胶囊剂工艺验证胶囊剂是固体生产制剂中常见的一种制剂技术，在加工工艺方面与片剂有许多相同点，只是在制粒后进行胶囊填充加工工序与片剂不同。硬胶囊剂填充验证项目验证内容检测方法生产环境温度，相对湿度，照度，静压差，沉降菌数，尘埃粒子数符合GMP标准。操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测填充方式粉末填充、颗粒填充目测胶囊填充设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测填充速度粒/分钟记数外观光洁，有合格报告书胶囊表面清洁，无皱褶，平整光洁，装量差异、崩解、含量等符合标准取样取样点标记，取样方法、取样量执行文件号四、颗粒剂工艺规程中药颗粒剂的生产工艺与中药片剂生产工艺在前工序的加工是一样的。（一）颗粒剂的内包装通常是在颗粒灌装机上完成的。它是将颗粒置于机器上端的料斗内，利用颗粒本身的重力和流动性，流入料斗下端的转动盘上，再通过刮板，使颗粒均匀填充于量杯中，经过下料口与热封合装置的联动完成颗粒内包装。这一过程又可细分为颗粒灌装和热封合两个阶段，前一阶段影响到颗粒装量的准确，后一阶段主要影响到复合袋的封口质量。颗粒装量的准确与否主要与转盘速度和量杯的尺寸有关。转盘速度过快，料斗中颗粒来不及填充量杯，是造成装量差异的主要原因之一，它还将缩短包装袋热封合的时间，对封口质量也产生影响。量杯的尺寸可根据生产品种的不同进行调节，如果量杯之间的尺寸存在较大的偏差，装量差异的结果将会很明显。因此，在进行包装装量验证之前，应选择一个合适的转盘速度，选用适宜尺寸的量杯，还应委派一位富有经验的操作工来完成。颗粒剂内包装工艺验证验证项目验证内容检测方法生产环境温度，相对湿度，照度，静压差，沉降菌数，尘埃粒子数符合GMP标准。操作间、设备、管路清洁，水电汽供应正常。仪表、目测包装方式袋装目测包装设备名称、规格型号、数量，验证合格证号目测内包装材料微生物检验合格，有进厂检验合格报告书粒/分钟检查报告书袋/分钟表面洁净，封口严密，装数准确，无残损，印字清楚、正确，不漏气纵摄氏度，横摄氏度取样每隔20~30分钟取样一次，取样方法、取样量执行文件号颗粒剂袋装工艺验证强调包装质量，热合性能，批号及有效期印制清晰，因此在验证过程中，应特别注意热合温度不能对中药质量有影响。尤其是对温度敏感的中药颗粒的包装，热合温度要尽可能的低，加热时间要尽可能的短。（二）复膜袋热封合验证热封合效果通常用肉眼来判断，也可以用一种简单的方法来验证这一点：在合格品中随机选取20包颗粒，将这20包分成两组，随机每组，每组10包，分别编号、称重。将其中一组放入一个洁净的广口瓶内，注入适量的水（超过盖板），上压带孔的盖板，置振荡器上震摇5小时，取出，称量每袋颗粒的重量。然后将另一组也放入上述的广口瓶内，注入适量的水，盖好盖子，放置5小时，取出，称量每袋颗粒的重量。将实验前后的重量进行比较，检查封合质量。也可以用数理统计的方法来计算，最终确认热封合的质量。粉体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角（angleofrepose）表示。休止角是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动