胆舒胶囊介绍教学课件

单一组份胆舒胶囊具有单一有效组份——薄荷素油薄荷药用历史薄荷可消风散热、利咽喉、治头痛头风、小儿惊热、治肝气胆火，郁结作痛，可用于内科、外科及儿科疾病的治疗，因此安全性良好，在现有的许多临床药物的配方中都可找到薄荷。

《本草求真》:“薄荷,气味辛凉,功专入肝与肺……是以古方逍遥,用此以为开郁散气之具”

历史久远，始载于《药性本草》国内《医学中参西录》：“薄荷……善调和内伤,治肝气胆火,郁结作痛”薄荷药用历史Oilofpeppermintisapowerfuldiffusiblestimulant,withcarminative,antispasmodic,andantiemeticproperties.Itismuchemployedtorelieveflatulence,gastrodynia,nausea,spasmsofthestomach,andtocoverthetasteofotherdrugs.----美国金氏药典，1898年

薄荷素油是具有强烈挥发性的刺激性物质，它有排除胃肠气体、解除痉挛以及止吐的作用。它被广泛用于缓解腹胀、胃痛、恶心、胃痉挛以及遮盖其它药物的味道。薄荷药用历史Itslocalanaestheticactionisexceptionallystrong.Itisalsopowerfullyantiseptic.Thesetwopropertiesmakeitvaluableinthereliefoftoothacheandinthetreatmentofcariouscavitiesintheteeth.Theyalsorenderthedrugvaluableincertainformsofdyspepsiaandincolicgenerally,soda-mintlozengesbeingafamiliarform.Thecharacteristicanti-spasmodicactionofthevolatileoilsisperhapsmoremarkedinthisthaninanyotheroil,andgreatlyaddstoitspowerofrelievingpainsarisinginthealimentarycanal.----1911年，大不列颠百科全书

薄荷素油具有强烈局部麻醉作用。它也是强烈的杀菌剂。这两个特征使它在减轻牙痛和治疗龋齿方面有价值。这些特征也使它在治疗消化不良以及腹痛方面具有药用价值。它的解除痉挛的功效比其它任何类似物质更加显著，从而拥有极大地解除消化道疼痛的作用。胆舒胶囊----现代药理研究薄荷素油主要化学成分薄荷醇薄荷酮异薄荷酮柠檬烯戊醇桉叶素儿茶萘酚酸蓝香油烃……康弘胆舒胶囊解痉镇痛利胆溶石保肝抗炎抗菌薄荷素油十二指肠给药，能增加大鼠胆汁分泌量,有明显利胆作用，同时,轻度增加胆汁酸浓度,降低胆固醇浓度**增加胆汁分泌量双重途径利胆2降低胆汁稠密度1定量测定胆汁透声度用药前后的改变，康弘胆舒胶囊可明显降低胆囊内胆汁的稠密度,为人体利胆结果的直接数据*

胆舒胶囊薄荷素油的薄荷醇可直接减弱平滑肌特异性的钙通道配体的结合，抑制去极化后钙离子的内流，降低细胞内钙离子的浓度[1]

迅速强效：起效时间可与口服胃肠解痉药相媲美。吞服薄荷素油10分钟后，即可缓解弥漫性消化道平滑肌痉挛[2]能有效抑制胃十二指肠平滑肌强烈收缩的频率和幅度，是一个安全有效的胃肠道平滑肌松弛剂[3]。对消化道痉挛的缓解率达到88.5%[4]。

胆舒镇痛平均20分钟快速起效，对右上腹疼痛缓解有效率达93.44%[5]机理抑制钙通道1.AmJGastro2019;93(7):1131-11352.PhytotherRes2000;14(1):20-33.GastrointestEndosc2019;53(2):1724.AlimentPharmacolTher2019;16(10):1689-995.JClinGastroenterol.2019;33(1):27-31薄荷素油利胆关键基因差异表达研究药理机制研究——薄荷素油薄荷素油oddi括约肌钙通道阻滞研究薄荷素油利胆关键基因差异表达研究12薄荷素油药理研究——世界临床药物,2019.27(8):505-5121987年，Mans等给雄性大鼠喂服薄荷渍0.1~1.0g/kg后，胆汁的分泌量提高了0.3~1.4倍。利胆作用研1陈光亮等经大鼠十二指肠喂食薄荷素油，1~2小时促胆汁分泌作用最明显，且胆汁中胆汁酸排出量轻度增加，胆固醇含量减少，表明薄荷油有明显利胆作用，并增加胆汁中胆汁酸的排出量。3Grigoleit等确认了薄荷素油利胆的效应与剂量及时间的良好相关性，并建议以此标准衡量其它提取油的利胆作用效果。

2究薄荷素油目前针对薄荷素油利胆的现代药理研究资料尚不充分，药理作用机制尚不清楚。

基于以上原因，开展了关于薄荷素油利胆关键基因差异表达的系列研究本研究进行了如下几方面的工作：第一部分：胆舒利胆的动物实验研究第二部分：胆舒的利胆作用机制第一部分：胆舒利胆的动物实验研究SD大鼠30只，随机分成3组：生理盐水组，胆舒组，阳性对照组（熊去氧胆酸），每组10只，实验前大鼠禁食不禁水16h。1.实验动物2.实验方法采用胆管引流法，收集药物处理前胆汁。十二指肠给予胆舒315mg/kg和鹅去氧胆酸70mg/kg，均为临床等效剂量。于给药后每30分钟收集胆汁一次，记录各时间点的胆汁流量和4h胆汁总流量。3.结果如下：图1-1给予药物后不同时间点的胆汁流量比较（n=10）图1-2给予药物4h内的胆汁总流量比较n=10********##（与生理盐水组比较，**<0.01,与熊去氧胆酸比较，##<0.01）组别剂量(mg/kg)总胆汁酸（mol/L）总胆固醇（mmol/L）胆红素（mol/L）总胆红素直接胆红素生理盐水-570.03±31.20.54±0.162.47±0.833.03±1.99薄荷素油315614.16±28.56**0.35±0.10**#1.53±0.61*1.01±0.27**##熊去氧胆酸70657.06±29.38**0.42±0.11*1.85±0.75*1.54±0.53**（与生理盐水组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与熊去氧胆酸组比较，#p＜0.05；##p＜0.01）表2薄荷素油对大鼠胆汁成分的影响（，n=10）薄荷素油对大鼠胆汁成分的影响薄荷素油处理大鼠后，其胆汁总胆固醇明显下降，总胆汁酸含量增加，具有极显著性差异（p＜0.01）；薄荷素油处理大鼠胆汁总胆红素、直接胆红素含量也明显下降，与给药前以及生理盐水组比较，均有极显著性差异（p＜0.01）。结果显示（见上表2）：

第二部分：胆舒的利胆作用机制原料（胆固醇+LDL）①（LDLR）胆酸

CYP8B1②替代途径27-羟胆固醇

3，7-二羟-5-胆固醇酸7-羟-3-酮-4-胆烷酸

3，7-二羟-5-胆烷酸

鹅脱氧胆酸

3HSD

CYP27A1，CYP7B13，7-二羟-5-胆烷酸

经典途径3，7，12-三羟-5-胆烷酸

7-4-胆固醇烯-3-酮

7-羟胆固醇

胆固醇

CYP7A13HSD③FXR①原材料摄入环节LDLR②胆酸合成关键蛋白CYP7A1CYP27A1③胆酸转运关键蛋白FXR关键蛋白胆汁的形成、代谢和转运1、薄荷素油利胆关键基因差异表达研究（1）胆固醇摄入肝细胞关键蛋白——LDLR（2）胆酸合成限速酶关键蛋白——CYP7A1CYP27A1（3）调节胆汁酸的转运关键蛋白——FXR（细胞法呢醇X受体）1、胆舒基因表达谱研究（1）胆固醇摄入肝细胞关键蛋白——LDLR（2）胆酸合成限速酶关键蛋白——CYP7A1CYP27A1（3）调节胆汁酸的转运关键蛋白——（细胞法尼酯X受体）LDLRmRNACYP7A1

mRNACYP27A1mRNAFXRmRNA研究方案介绍1、细胞培养及药物处理HepG2细胞常规维持培养在含5%小牛血清的DMEM培养基中，实验时以9×104/孔细胞密度接种到6孔细胞培养板，每孔加入1.5mL培养基，培养16～20h，加入不同浓度(50-200g/mL)薄荷素油，分别处理1、2、4、8、24h，收集细胞用于RNA制备。2、RT-PCR分析CYP7A1基因表达水平TRIZol提取细胞总RNA，采用RT-PCR分析检测细胞CYP7A1和FXR基因表达水平。（CYP7A1和FXR以及内对照引物均由上海捷瑞生物有限公司合成）。采用一步法进行RT-PCR扩增，扩增条件均为：50℃，30min；94℃，2min；94℃10s、55℃10s、72℃10s，大约25-30个循环；72℃，5min。扩增产物经1.5%的琼脂糖凝胶电泳检测。3、数据统计学处理结果以均数±标准差（）表示，两组数据间的比较用t检验。图2-2薄荷素油对LDLRmRNA表达的影响1.细胞对照，2.50g/mL，3.100g/mL，4.200g/mLGAPDHLDLR处理细胞30minLDLR存在于肝细胞膜上，其功能主要为摄取低密度脂蛋白（LDL），而胆固醇又以结合LDL的形式存在于血浆中，依靠肝细胞膜上的LDLR作用，胆固醇被摄取进入细胞，用于固醇类激素和胆汁酸的合成。图2-3薄荷素油对7α-羟化酶（CYP7A1mRNA）表达的影响1.细胞对照，2.50g/mL，3.100g/mL，4.200g/mL处理细胞30minCYP7A1GAPDHCYP7A1是胆酸合成限速酶，启动胆酸合成的经典途径。此途径首先通过一系列酶促反应，最终将胆固醇催化为熊脱氧胆酸和胆酸，与牛磺酸甘氨酸结合形成初级胆汁酸，随胆汁流入胆管并在胆囊贮存。图2-4薄荷素油对细胞27α-羟化酶（CYP27A1mRNA）表达的影响1.细胞对照，2.200g/mL，3.100g/mL，4.50g/mLCYP27A1GAPDH处理细胞30minCYP27A1也为胆酸合成的限速酶，启动胆酸合成的替代途径，在人体中约18%的胆酸合成通过替代途径，由此途径生成的产物为鹅脱氧胆酸。（三）薄荷素油对细胞法尼酯X受体（FXR）表达的影响

FXRGAPDH

1.细胞对照，2.200g/mL，3.100g/mL，4.50g/mL处理细胞30minFXR为胆汁酸感受器，也是胆汁酸的受体，调控参与胆汁酸代谢的靶基因，从而调节胆汁酸的合成和转运，防止肝细胞内的胆汁酸过度堆积。FXR的主要靶基因包括CYP7A1以及控制肝细胞内胆汁酸转运的相关基因。上调LDLR而促进肝细胞对胆固醇的摄取上调参与胆酸合成相关基因的表达，进而促进或加速肝细胞内胆酸合成的经典途径进而发挥利胆作用。上调胆酸转运相关基因的表达，防止胆汁酸在肝细胞内的过度堆积小结薄荷素油通过：药理机制研究-薄荷素油薄荷素油oddi括约肌钙通道肌电研究薄荷素油利胆关键基因差异表达研究12薄荷素油药理研究梁呈等研究显示：薄荷油能抑制豚鼠离体回肠的收缩活动，可降低其收缩幅度、频率和张力，并能浓度依赖性地拮抗组胺或乙酰胆碱所致的肠管痉挛。药理学研究陈光亮等研究表明，上述抑制是非特异性的，其作用机制可能是抑制了鸟苷酸环化酶的活性，使GTP不能转变为cGMP。梁呈等的研究也显示：豚鼠灌服薄荷油后，体内蛋白激酶难被激活，从而使肠肌受抑制或松驰。

谢以若等报道薄荷醇46mg/kg灌胃，能抑制小鼠小肠推进率，提示体内薄荷油对平滑肌运动也有抑制作用。

GrigoleitHG等研究显示，薄荷油对人胃肠道平滑肌的解痉作用主要是因为薄荷醇抑制了钙的跨细胞膜运输。

薄荷素油的钙通道阻滞研究［1］

——膜片钳技术膜片钳技术运用微玻管电极（膜片电极或膜片吸管）来测量多种通道电流,其测量值可达到皮安级(pA,10-12A)。膜片钳技术的问世给细胞生物学的研究带来了一场革命。当前该技术已经成为细胞电生理学的重要研究方法。——Oddi括约肌及胃肠平滑肌解痉作用［5-12］

薄荷素油的主要药理机制采用膜片钳技术，Hawthorn发现薄荷油可有效地松弛离体的胃肠道平滑肌组织(oddi)，其机理是：薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低电压依赖L型钙通道结合键，抑制神经元的去极化导致Ca2+的摄取减少能有效地阻滞Ca2+进入细胞发现薄荷油抑制电压依赖型Ca2+电流，与薄荷油的浓度呈现剂量依赖关系薄荷素油oddi括约肌Ca2+通道研究胆舒胶囊－治疗胆道运动功能障碍的理想用药薄荷素油利胆关键基因差异表达研究+恢复的oddi括约肌正常压力恢复肝脏胆汁分泌静水压修复胆道运动功能障碍《国家基本医疗保险药品目录》乙类药品《国家中成药标准汇编》药品全国星火科技精品展金奖中国生物医学文献光盘数据库(1979-2019)中文生物医学期刊目次数据库(2019-2019)中国专利数据库(1985-2019)中文科技资料目录(医学)(