天然产物标样品制备技术研究可行性报告

天然产物标样品制备技术研究可行性报告

工程名称：自然产物标准样品制备的关键性技术讨论

领域：生物技术

起止时间：2023.03----2023.03

一、立项的背景和意义

自然产物活性成分是指从再生资源中提取的具有独特功能和生物活性的化合物，其中很多有效成分是疾病防治、强身健体的物质根底。而且自然产物安全性高,已成为医药、食品及饲料的重要来源。我国自然植物资源丰富，约有300000多种高等植物，是世界上植物资源最为丰富的国家之一。我国已开发的药用植物有11000多种，是世界药用植物最多的国家。山东省具有丰富的植物资源，同时是一个中药资源大省，药用植物1299种，常年种植面积13多万亩，中药材的品种数量和储存量均处于全国前列。如何充分有效地利用这些资源，是摆在我们面前的紧迫任务。

随着国际回归自然和绿色浪潮的兴起，世界各国普遍重视自然药物，并竞相采纳现代科学技术进展讨论开发，国际市场竞争更加剧烈，2023年国际植物药的市场份额突破260亿美元，估计2023年到达350亿美元。现在我国参加了世界贸易组织，这为我国中医药的进展供应了机遇，但也面临很大的挑战，目前我国中药产品的国际市场份额尚缺乏5%，与我国的中草药大国的地位很不相符。尽管中药的疗效不容质疑，但由于其质量不稳定及缺乏科学的质量评价体系，严峻地影响了中药产品在国际市场的声誉，并制约了其在国际市场的竞争力。由于缺乏客观反映中药质量的质量标准已成为中药现代化、国际化的一个大的绊脚石。中药要现代化，就首先要标准化，中药质量标准成为中药现代化的前提。中药标准样品是中药质量标准的重要组成局部，它对促进药品生产、提高和保证药品质量、保证人民用药安全有效具有重要的作用。经常是一个标准样品的出版，即带动一批含此种成分的药品检验方法及质量标准的建立，对药品标准化起着极大的促进作用。

目前自然产物化学标准样品的品种和数量远远不能满意药品、保健食品等的监视检验、质量标准的讨论与提高、以及产品（新药）研制等诸方面的要求。在很大程度上，影响了中药标准制定与提高和中药现代化、国际化的进程。由于标准样品是一种高纯度的物质，具有量值的可溯源性，同质性和匀称性的重要特征，打算了其制备工作的难度。自然产物品种繁多，成分简单，利用传统的分别纯化方法从含量很低的自然产物中提取、分别、制备标准物质，不仅收率小、本钱高、工艺简单，技术指标上也很难到达标准样品的要求。分别纯化是自然产物标准样品研制的技术瓶颈。

针对上述的技术难题，本课题组通过科研院所与企业联合攻关，把超临界萃取技术、超声波提取技术、逆流色谱、凝胶色谱等现代分别技术进展集成，构建了一套高效的分别纯化技术体系，形成生物碱、黄酮、香豆素、有机酸等多类自然产物有效成分的分别纯化技术“平台”，突破了自然产物标准样品制备的技术瓶颈。目前已经建立了五种自然产物的标样的制备技术，并在国家标样委立项，对厚朴标样的制备工艺进展了专利申请。

该工程符合《国家中长期科技进展规划纲要》，该纲要已将中医药现代化作为我国科技产业进展的重点之一。《山东省中长期科技进展规划纲要》指出加强中医药现代化建立，加强标准样品制备技术讨论，提高产品质量。王军民副省长也在省政府中药现代化联席会议上的讲话中指出连续加强中医药标准化、标准化和信息化工作，不断提高质量治理水平。该工程符合上述的原则和精神。

本工程采纳先进科学技术对自然产物标准物质进展研制，开发出一套高效、廉价、简便、优质的自然产物标准样品制备技术。本工程实现了自然产物分别纯化技术上的突破，开发的高效自然产物分别纯化方法对彻底转变中国自然产物开发层次低，生产方式粗放，技术落后有重要作用，对中国中药现代化及改造和提升传统中药行业有重要意义，而且纯化后的自然产物本身可形成新的经济增长点。对满意越来越大的自然产物标准样品的需求具有重要意义，必将带来巨大的社会、经济效益。

二、国内外现状和进展趋势〔包括学问产权现状〕

2.1国内外根本状况及进展趋势

标准是市场准入的“技术门槛”，是供应产品知信度的“技术准则”，是科技创新及产业化的“技术平台”，国外非常重视标准的制定工作，每一种新药的消失，都伴随着系列标准的产生（包括标样产生）。

标准问题是我国目前科技界面临的一个很大的问题。吴仪副总理曾在国家标准委成立大会上讲话时指出，随着我国社会主义市场经济体制的逐步完善和我国参加世界贸易组织，标准化工作愈来愈显示出它不行替代的重要作用。标准是标准市场商品和市场秩序的重要依据，标准化工作是完善我国社会主义市场经济体制的必要条件，我国经济构造的战略性调整，实现科技创新和产业升级，必需有高水平的标准支撑。我国参加世界贸易组织后，改革开放的步伐进一步加快，必需快速提高标准水平，以推动产品质量水平的提升，提高产品和产业的国际竞争力。而如今中药质量标准已成为中医药进展的“瓶颈”,它是中药现代化的关键问题。中药系列标准标准的讨论、建立和完善已经刻不容缓。制定国际化的中药系列标准标准，有利于确立我们传统医药大国的主导地位，才能够在国际医药市场的竞争中占据有利的地位。中药现代化是一个系统工程，中药标准化是其中最为重要的一环，而中药标准物质又是中药标准化的核心。现在发觉的植物有效成分每年以万种增长，对植物有效成分标准对比品的需求量急剧增长，市场前景非常看好。

2.2申请担当单位目前研发应用状况

我单位始终从事标准样品讨论、分析测试新技术讨论开发、技术询问、人员培训等工程。近年来，我们在自然产物的提取、分别、鉴定方面做了大量讨论开发工作，积存了丰富的阅历，取得了肯定的讨论成果。已建立了30多种重要的自然产物的分别纯化方法，制备出了包括厚朴酚、和厚朴酚、补骨脂素、异补骨脂素、牛蒡子苷、胡椒碱、多甲氧基黄酮等木脂素类、香豆素类、生物碱类、黄酮类化合物，所得产品纯度在99%以上，到达化学对比品的要求，其中“五种自然产物标样的研制”获得了国家标样委的立项。

三、现有讨论根底、特色和优势

3.1现阶段已到达的主要技术指标和经济指标

（1）已初步建立了5类重要自然产物有效成分的分别纯化的技术流程。

（2）制备出了30多种重要自然产物的标准物质，所得产品纯度在99%以上，到达化学对比品的要求。

3.2工程创新点及在人才、资源和产业方面的特色优势

3.2.1本工程在以下几方面具有创新性

（1）本工程建立的高效分别纯化植物有效成分的技术流程，对分别植物中有效成分，具有重要的指导意义。超临界萃取、超声波强化萃取技术进展前期提取，削减了有机溶剂的使用，提高了萃取效率。高速逆流色谱、pH区带精制逆流色谱技术用于终端的分别，具有样品无损失、制备量大、无污染、高效、快速分别的优点。

（2）本工程建立了生物碱类、有机酸类、黄酮类、多酚类、香豆素类化合物的分别纯化的技术平台，解决了自然产物标准样品的制备过程中难以纯化的共性难题，许多化合物可利用该技术平台进展分别纯化，为多种自然产物标准样品的制备供应了模式，对该类自然产物标准样品的制备具有指导意义。

3.2.2本工程在人才、资源和产业方面具有优势

本单位长期坚持以自然产物分别纯化和高科技开发为战略目标，拥有优良的科研团队，科研开发力量较强。本单位利用自己的技术优势，始终从事对相关企业进展技术询问、技术转让、人才培训，对企业的进展产生良好的作用。本工程采纳院企进展合作，充分发挥双方的优势，为尽快完成该工程奠定了坚实的根底。

本单位始终重视青年科技人才的培育，重视跨世纪青年学术带头人和技术带头人的培育，努力制造青年优秀科技人才，特殊是拔尖人才脱颖而出的环境和条件，委派他们在关键岗位担当重任，使他们在实践中安康成长。本单位在供应工作、科研条件时，给予了青年科技人才充分的科学讨论、技术开发自主权及工作经费支配权，并在人力、物力、财力方面对他们适当倾斜；

充分发挥现有科技人员的重要作用，制造人尽其才、才尽其用的环境，不断改善他们的工作和生活条件，充分调动他们的积极性和制造性。

四、应用或产业化前景、市场需求

目前，中药的年出口额仅占世界植物药市场份额的5%左右，传统中医药若想在国际医药市场的竞争与角逐中得到较大的进展，首先必需使其安全性和有效性、质量的稳定性等得到客观、直接的说明和有效的掌握，因此，中药系列标准标准的讨论、建立和完善已经刻不容缓。制定国际化的中药系列标准标准，有利于确立我们传统医药大国的主导地位，才能够在国际医药市场的竞争中占据有利的地位。中药现代化是一个系统工程，中药标准化是其中最为重要的一环，而中药标准物质又是中药标准化的核心。现在发觉的植物有效成分每年以万种增长，对植物有效成分标准对比品的需求量急剧增长，市场前景非常看好。

自然产物标准样品对促进药品生产、提高和保证药品质量、保证人民用药安全有效具有重要的作用。自然产物标准样品的存在，对药品标准的提高和完善，对植物药进一步深入的科学讨论和新药研制的开展均具有巨大的促进作用，对植物药产业化、现代化的进程将做出重大的奉献。可以预见，自然产物标准样品将被广泛地应用于植物药的质量掌握。本工程的实施，必将给自然产物标准样品的制备供应新的技术支持，使自然产物标准样品的制备朝着高效、快速的方向进展，将具有重大的经济效益和社会效益。

五、讨论内容与预期目标

1、总体目标：

本工程针对自然产物标准样品制备的关键性技术进展讨论，重点解决自然产物有效成分的纯化的技术难题。应用pH区带逆流色谱、高速逆流色谱技术、SephadexLH-20分别技术等技术的集成，构建一套高效的分别纯化技术体系，形成生物碱、黄酮、香豆素、有机酸等多类自然产物有效成分的分别纯化技术“平台”，突破自然产物标准样品制备的技术瓶颈。为自然产物各种有效成分的分别纯化供应模式。并研制出100种以上重要自然产物的标准样品。单位总资产100万，固定资产80多万和单位员工25人，其中大专以上学历20人，高级技术职称3人。

2、经济目标：完成时若每年生产20种自然产物化学对比品，每种产量10g，每毫克平均按30元计，每年利润可在150万元以上。

3、技术、质量指标：①形成完善的生物碱类、有机酸类、黄酮类、多酚类、香豆素类化合物的分别纯化的技术平台；

②生产出的自然产物标准样品产品纯度在99%以上；

③获得独立的学问产权的国家标准物质（标准品）；

④针对不同化合物形成独特分别工艺，申请国家专利；

⑤讨论过程机理探讨形成著作权。

六、讨论方案、技术路线、组织方式与课题分解

讨论方案及技术路线

生物碱分别纯化平台的建立

样品粗粉酸水提取阳离子交换SPSepharoseHP预纯化pH区带逆流色谱分别纯化

（2）有机酸分别纯化技术平台的建立

样品粗粉碱水提取阴离子交换树脂QSepharoseHP预纯化pH区带逆流色谱分别纯化

（3）黄酮类化合物分别纯化技术平台的建立

样品粗粉醇提/超声波强化萃取大孔吸附树脂预纯化一般高速逆流色谱精制/或SephadexLH-20精制

（4）香豆素类化合分别纯化技术平台的建立

样品粗粉超临界CO2萃取高速逆流色谱精制

（5）多酚类化合物分别纯化技术平台的建立

样品粗粉醇提/超声波强化萃取硅胶预纯化高速逆流色谱精制/或SephadexLH-20精制

关键技术及技术参数

（1）pH区带精制逆流色谱及高速逆流色谱溶剂系统的选择（2）大孔吸附树脂、硅胶柱层析、离子交换色谱洗脱条件确实定。

（3）SephadexLH-20分别洗脱条件确实定。

主要技术指标：生产出的自然产物标准样品产品纯度在99%以上。

生产过程及爱护措施

本工程对自然产物标准样品制备的关键性技术进展讨论，采纳高速逆流色谱技术、超临界萃取技术、超声波强化技术等先进的技术，不会造成“三废”排放，符合国家在建立节省型社会的过程中，以提高资源利用效率为核心，全面推行清洁生产，从源头削减废弃物的产生的要求。

组织方式

本工程由院企合作共同担当。本单位在产品生产与推广上具备明显的优势。技术依托单位是一所省级综合性讨论开发的科研机构，技术力气雄厚，设施先进，负责工程的技术讨论局部。两单位的联合，利用了科研单位的技术力气，结合企业在产品生产、技术转让、产品推广上的坚实根底，进展优势互补，为本工程的顺当进展及推广应用制造了良好的条件。

七、年度规划内容

2023.03-2023.12pH区带逆流色谱及一般高速逆流色谱（HSCCC）溶剂系统选择；

2023.01-2023.06建立自然产物有效成分分别纯化的技术平台；

2023.07-2023.12制备出100种重要自然产物的标准样品；

2023.1-2023.3整理资料预备验收。

八、主要讨论人员和单位简况及具备的条件

主要技术负责人简介：

##，讨论员，始终从事自然产物、有机化学、色谱—质谱联用仪的分析测试效劳和方法应用讨论以及有机产物方面科研开发工作，取得了多项科技成果和嘉奖，现主持及主持、担当完成的科研工程有：山东省重大科技专项“中药材指控标准和中药标准样品制备技术”，“何首乌有效成分超临界CO2萃取及应用讨论”“平阴玫瑰油全分析”、“从玫瑰花提油废渣中提取玫瑰色素”、“牡丹花有效成分分析及提取工艺讨论”、“银杏黄酮及内脂分别纯化讨论”、“葡萄皮、籽生物活性成分的提取及功能性试验讨论”、“牛蒡菊糖的提取及应用的讨论”、山东省自然基金“毛白杨雄花序黄酮与多糖的讨论”、“何首乌有效成分的超临界提取及应用讨论”等。“超临界流体色谱及双聚焦质谱联用技术及应用”，该工程讨论成果获得中国分析测试协会优秀科技成果二等奖，山东省科学院科技进步二等奖。在本工程中负责整体设计、试验指导等。

##，博士，讨论员。始终从事自然产物的讨论与开发工作。先后主持和参与多项省市攻关工程;发表讨论论文30多篇，其中SCI收录论文7篇，EI收录6篇，中文核心期刊15篇；

申请国家创造专利一项；

获得省、市级嘉奖5项。现主持及主持完成的科研工程有国家技术监视局工程“五种自然产物标样的研制”，山东省重大科技专项“中药材指控标准和中药标准样品制备技术”，山东省自然科学基金“毛白杨雄花序黄酮及多糖的讨论”，山东省科学院科技进展基金“逆流色谱技术在中药标准对比品研制中的应用”和山东省科学院科技进展基金“牛蒡菊糖的提取及应用讨论”，“牛蒡酒的中试讨论”。作为主要讨论人员(其次位)，参与了临沂市重点工程“甘薯深加工技术”的讨论，该工程获得山东省科技进步三等奖，临沂市科技进步一等奖；

还先后参与了工程“牡丹花有效成分提取及应用讨论”，负责其中的提取和活性讨论局部，该工程已经转化并获得山东省科学院科技进步二等奖；

在本工程中负责整体设计、试验执行、结果分析等。

本单位是一家从事标准样品（自然产物标样、钢铁标样、矿石标样）、化学化工的产业化研发、销售，测试新技术讨论的高科技公司。长期坚持以自然产物标准样品的制备技术和高科技开发为战略目标，经多年的科技创新，利用超临界CO2萃取、超声波强化萃取、柱层析技术、高速逆流色谱技术等高新技术，对自然产物中有效成分的分别纯化进展讨论，已初步建立了生物碱、黄酮、香豆素、木脂素、有机酸等重要自然产物有效成分的分别纯化的技术流程。制备出了补骨脂素、异补骨脂素、牛蒡子苷、淫羊藿黄酮等30多种重要自然产物的标准样品，所得产品纯度在99%以上，到达化学对比品的要求。本单位先后完成了“何首乌有效成分的超临界CO2萃取及其应用讨论”的讨论；

“牛蒡菊糖的提取及应用讨论”等工程。

技术依托单位是一所省级综合性讨论开发的科研机构，设施先进，技术力气雄厚。现有职工80人，专业技术人员60人，