生物细胞细胞凋亡与衰老

生物细胞细胞凋亡与衰老第1页，课件共27页，创作于2023年2月PRIZED

Horvitz,andSulstonsharePhysiologyorMedicineNobel（2002）

“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”1090–131=959(cells)第2页，课件共27页，创作于2023年2月机体结构细胞增殖细胞分化细胞凋亡细胞信号转导染色体（DNA与蛋白质的相互作用）衰老第3页，课件共27页，创作于2023年2月第4页，课件共27页，创作于2023年2月Asimplifiedmodelofonewaythatmitogensstimulatecelldivision第5页，课件共27页，创作于2023年2月Humancellshaveabuilt-inlimitationonthenumberoftimestheycandivideThecelldivisioniscotrollednotonlybyextracellularmitogensbutalsobyintracellularmechanismsthatcanlimitcellproliferation.Cell-cyclearrestorapoptosisinducedbyexcessivestimulationofmitogenicpathways.第6页，课件共27页，创作于2023年2月ExtracellulargrowthfactorsstimulatecellgrowthActivationofcell-surfacereceptorsActivationofPI3-kinaseActivationofelF4E(translationinitiationfactor)andS6kinase(phosphorylatesribosomalproteinS6)Increasingproteinsynthesisandcellgrowth第7页，课件共27页，创作于2023年2月2.Apoptosis,Programmedcelldeath

BiologicalfunctionsofapoptosisIndevelopment,homeostasis,tumorsurveillance,andthefunctionoftheimmunesystem.细胞凋亡是多细胞生物在发育过程中，一种由基因控制的主动的细胞生理性自杀行为。第8页，课件共27页，创作于2023年2月第9页，课件共27页，创作于2023年2月

MorphologicalandbiochemicalcharacteristicsofapoptosisMorphologichanges:

Early:Chromosomecondensation,cellbodyshrink

Later:BlebbingandNucleusandcytoplasmfragment—Apoptoticbodies

Atlast:Phagocytosed第10页，课件共27页，创作于2023年2月A、NormalcellB、Apoptosis:Apoptoticbodies第11页，课件共27页，创作于2023年2月

Biochemicalcharacteristicsofapoptosis

:ApoptosisinducedbyCytoCLane1．0h2．1h3．2h4．3h5．4h6．Control7．Marker

2.0kbp1.00.50.2180~200bpDNAladder,AccumulationoftTG,PSflip-flop第12页，课件共27页，创作于2023年2月ContrastofApoptosisandnecrosisApoptosisNecrosisDeathbyapoptosisisaneat,orderlyprocess第13页，课件共27页，创作于2023年2月3.MolecularmechanismsofapoptosisEarlyresearches(MIT:RobertHorrid,1986)C.

elegans:1090cells,TheFindingofCED3mutantWithoutlosinganyoftheircellstoapoptosis.CED3geneplayacrucialroleintheprocessofapoptosis.Celegans:amillimeterlong,transparentbodyonlyafewcelltypes,fromzygotetomatureadultonlyin3.5days.131cellsdeath.第14页，课件共27页，创作于2023年2月线虫体细胞凋亡研究：PCD相关基因15个，分为四组：1、与PCD有关的基因，负责PCD控制：ced-3、ced-4和ced-9。2、与PCD过程吞噬作用有关：ced-1、ced-2、ced-5-8和ced-10。3、核酸酶基因（nuc-1）,控制DNA降解，但非PCD所必须。4、影响特异细胞类型PCD的基因：ces-1、ces-2、cgl-1、和her-1.保守性高，在哺乳动物中有相应同源物：Ced-3=ICE,Ced-4=Apaf-1,Ced-9=Bcl-2.Mammalian:CED3isrelatedtomammalianinterleukin-1ß–convertingenzyme(ICEorcaspase-1)第15页，课件共27页，创作于2023年2月Apoptosisiscarriedoutbyaproteolyticsystem—

caspase

(1)Whycalledcaspase?Activesite:CysteineCleavagesite:Asparaticacid

CysteineAsparaticacidspecificproteaseAps-Xxx天冬氨酸特异性的半光氨酸蛋白水解酶第16页，课件共27页，创作于2023年2月Apoptosiscanbedividedintotwophases：Activationphase：Thecellrespondsto“deathsignals”thatcommitittoundergoingself-destruction.Executionphase：

Thedeathsentenceiscarriedout.Apoptosiscellsarerecognizedbyphagocytesbecausetheycarryexposedmarkers,called“eatme”signals.Thebeststudied“eatme”signalisthepresenceofphosphatidylserinemoleculesintheouterleafletofPMofapoptoticcells(byflop-flipase).第17页，课件共27页，创作于2023年2月Howtoactivatecaspases?Allcaspasesexpressedasproenzymes—ProcaspasesProcaspaseNH2-terminalprodomain:HighlyvariableLargesubunit(20kD)Smallsubunit(10kD)Howareprocaspasesactivatedtoinitiatethecaspasecascade?Theactivationistriggeredbyadaptorproteinsthatbringmultiplecopiesofspecificprocaspases.

3groupsofcaspase:1、apoptoticinitiators:caspase-2,caspase-8,caspase-9andcaspase-102、apoptoticexecutioners:caspase-3,caspase-6，caspase-7and14(morphologychange)3、inflammatorymediateors:caspase-1,andcaspase-11第18页，课件共27页，创作于2023年2月ProcaspasesareactivatedbybindingtoadaptorproteinsThecaspasecascadeinvolvedinapoptosisProcaspaseactivationbyproteolyticcleavage.Caspasecascade第19页，课件共27页，创作于2023年2月Thetargetproteinsofcaspasearethefollowing:

Morethanadozenproteinkinase,includingFAK,PKC,andRaf1.FAK–disruptcelladhesionfortheapoptoticcell.Lamins.Cleavageoflaminsleadstothedisassemblyofthenuclearlaminaandshrinkageofthenucleus.Proteinsrequiredforcellstructure.SuchasIF,actin,andgelsilin.Cleavageandinactivationoftheseproteinsleadtochangesincellshape.

Inducecelldisplaysignalsmarkeditforphagocytosis.第20页，课件共27页，创作于2023年2月TheinhibitorofCAD(Caspase-activatedDnase,anendonuclease).CleavageofCAD

inhibitorleadtoactivationofCAD,onceactivated,CADtranslocatesfromthecytosoltothenucleusseveringDNAintofragments.EnzymesinvolvedinDNArepair.Whichareinactivatedbycaspasecleavage.DNArepairisahomeostaticactivitythatisinappropriateinanapoptoticcell.

第21页，课件共27页，创作于2023年2月MolecularpathwaysofapoptosisTwoprinciplepathwaysExtrinsicpathwayIntrinsicpathway第22页，课件共27页，创作于2023年2月(1)

Extrinsicpathway:FasSignalingPathwayFas(alsocalledApo-1orCD95)isamemberofthetumornecrosisfactorreceptor(TNFR)superfamily.Receptor-mediatedpathwayofapoptosisBcl-2Family(cytoplasmicfactors):Bad,Bid,andbax:promoteapoptosis;Bcl-X,Bcl-w,andBcl-2