临床药效学-临床用药中的药效学问题-课件

第四章临床用药中的药效学问题1ppt课件药效学药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律药物作用的性质分类非特异性作用:药物通过改变体表或细胞内外环境发挥作用，如抗酸、脱水等特异性作用:大多数药物通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥作用2ppt课件靶点结合药物生理生化功能形态效应药理作用action作用机制actionmechanism兴奋exicitation抑制inhibition药效动力学3ppt课件作用强度：作用有强弱，幅度有宽窄作用时间：起效有早迟，维持有长短药物作用的“量”的概念要使药物作用的“量”符合治病需要，就必须熟悉药物作用的“量”的规律特别重要：药物作用受制作工艺、机体状态、环境条件等多种因素的影响4ppt课件合理用药医生要充分熟悉药物的药效学知识尽量符合所治病人的特定需要，增强治疗作用，减轻不良反应结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间5ppt课件一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强药物剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图第一节药物作用的“量”的概念一、量效关系和量效曲线6ppt课件7ppt课件最大作用强度(maxinumefficacy)效价强度(potency)曲线的斜率曲线数值变异程度从量效曲线提取以下四种信息：8ppt课件二、药物的安全性LD50/ED50称该药的治疗指数(therapeuticindex,TI)通常以TI的大小来衡量药物的安全性TI数值较大并不总能反映其安全性较大必须参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的距离(安全范围)9ppt课件100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5安全范围安全范围哪个药更安全？10ppt课件三、时效关系与时效曲线一次用药之后，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线有效效应线和中毒效应线，从时效曲线图获得下列信息：起效时间最大效应时间疗效维持时间作用残留时间11ppt课件典型的时效曲线12ppt课件时间-浓度曲线多可反映药物时效关系以间接方式起作用时，浓度-曲线和时效曲线在时间上就可能不一致四、时效曲线与血药浓度时间曲线有些药物作用强度不能随着血药浓度升高而一直增大代谢物半衰期长，作用时间也长，往往原药浓度降低后仍能保持作用两条曲线在形状上也可能有所不同，两种曲线可以互相参考而不能互相取代13ppt课件连续给药或分次恒量给药中,当给药速度大于消除速度时发生药物蓄积毒性较大，治疗量与中毒量接近的药物代谢排泄较慢的药物病人肝、肾功能不良洋地黄、依米丁、士的宁、溴化物等五、药物蓄积、作用蓄积和中毒药物蓄积毒性14ppt课件15ppt课件用法用量：用于２周内未用过洋地黄类药物的轻型慢性心力衰竭病人注意事项：２周内未用过慢效洋地黄者才能按常规给药强心苷类药物：洋地黄药动学药效学特点???16ppt课件用量、用法和疗程按规定用药易蓄积中毒的药品，禁止长期使用两个疗程之间必须有足够的停药间歇对肝、肾功能不良者慎用或减量预防药物蓄积中毒17ppt课件第二节药物特异作用机制-受体学说18ppt课件特异性药物作用的生物学基础19ppt课件一受体与配体受体（receptor）是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质可由一个或数个亚单位(subunit)组成实质是糖蛋白或脂蛋白，存在于胞膜、胞浆或胞核内不同受体有其特异的结构和构型受体上有多种功能部位(结合与催化)受体20ppt课件能与受体互补并结合的物质称为该受体的配体(1igand)受体与配体多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，结合可逆药物是配体，只能和相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因多数药物的作用可逆；少数药物以共价键与其受体牢固结合，作用不可逆配体21ppt课件1878年JohnNewportLangley，“受体物质”，阿托品和毛果芸香碱，猫唾液分泌1905年正式发表受体学说的建立和发展22ppt课件1913年，“锁和钥匙”1950-1960年代，备用受体学说和速率学说（动力学）1970以后，变构学说：受体在活性与非活性之间转化1977年后，能动受体学说：受体微观变化与药理反应受体学说的建立和发展23ppt课件催化部位(catalyticdomain)：具有催化功能有的受体本身不包含催化部位，偶联具有催化功能的酶抗原部位：体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能非特异结合部位：能与并非其配体的物质结合受体的部位24ppt课件配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。通常以其主要激动药或内源性配体来命名，如乙酰胆碱受体受体等没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)激动药与拮抗药25ppt课件激动药与拮抗药26ppt课件竞争性拮抗药非竞争性拮抗药27ppt课件部分激动药与反向激动药部分激动药：当没有激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用反向激动药：这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应28ppt课件部分激动药29ppt课件受体部分激动药Manydrugsusedclinicallyasantagonistsareinfactpartialagonists30ppt课件组成性受体激活与反向激动剂31ppt课件组成性受体激活与反向激动剂32ppt课件反向激动药苯二氮草受体，大麻受体，5-羟色胺受体33ppt课件反向激动剂受体的三类配体物质激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，使平衡向R*移动反向激动药对R的亲和力高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少，起拮抗药作用拮抗药则对R和R*的亲和力相同，同等拮抗激动药和反向激动药34ppt课件在现有的β受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性反向激动剂受体与临床用药Over80%ofG-proteinreceptorantagonistsareinverseagonists

35ppt课件将作用于同一机制或同一受体的二药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象因此临床上不应将作用机制相同的多种药物同用的原理激动剂、拮抗剂与临床用药药物与受体结合的“量”的大小药物的内在活性的大小受体、配体与药物作用的强弱受体、配体与临床用药36ppt课件A.离子通道型受体B.酪氨酸蛋白激酶受体C.G蛋白偶联受体D.胞内受体二、受体激动药激活受体的基本过程37ppt课件信号转导的集中方式38ppt课件激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域Ligand-gatedionchannelreceptors39ppt课件激动药结合区域膜外膜内催化结构区域Tyrosine-proteinkinasereceptor40ppt课件G蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内

G-proteincoupledrecptors41ppt课件

G-蛋白偶联受体立体图42ppt课件激动药结合区域膜外膜内DNA结合区域转录激活区域载体+药物载-药复合物载体+药物载体Intracellularreceptors43ppt课件三、储备受体与沉默受体经典的占领学说：占领与效应呈正比激动药结合受体后的生理效应最大时所占领的受体数目往往不是受体总数的全部占领更多的受体并不能导致更强的效应表明：受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数。多余的受体称为储备受体(sparereceptors)非可逆性结合而丧失部分受体不立即影响最大效应储备受体44ppt课件45ppt课件激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应达到阈值之后被占领的受体数目增多，效应随之增强的现象才能成立阈值以下的被占领受体被称为沉默受体(silentreceptor)沉默受体药物必须达到一定的剂量才能产生效应46ppt课件四、受体特异性的相对性酶与底物，受体和配体的结构互补性关系也并不十分严格受体特异性是相对的有些受体有不同的亚型，配体有选择性与无选择性同一药物能和几种不同的受体结合同一种受体可以与不同的药物结合47ppt课件受体特异性利于发挥治疗作用其相对性引发副作或毒性开发作用选择性更强的药物机制水平或症状水平针对性联合用药受体特异性的相对性与临床治疗48ppt课件五、受体的调节锁与钥匙的概念已被修正受体数目因配体存在发生调节向下调节(下调，downregulation)：激动药的浓度增高时，受体数目适度减少向上调节(上调，upregulation)：激动药的浓度低于正常，或受体被阻断，受体数目适度增多49ppt课件由该受体本身的配体所引发称同种调节由其它受体的配体所引发称异种调节临床用药过程中病人病情千差万别，同时应用的其它药物也各不相同，足以引起受体调节变化的因素当不在少数，实际用药过程中注意观察和考虑受体调节与临床用药50ppt课件精确调节负反馈措施自我保护详细机制尚未完全阐明六、受体减敏受体在与激动药结合产生效应的同时，本身也发生一定改变。其中重要的一点是对激动药的敏感性降低，这一现象叫做减敏51ppt课件①受体数目下调(downregulation)，源于降解加速或生成减少②膜受体与激动药的复合物被聚集和内吞(intemalization)，有效受体减少③受体发生可逆性的修饰或构象变化，如磷酸化，后与G蛋白脱偶联④G蛋白数量变化影响偶联放大减敏机制52ppt课件受体学说的理论性与实用价值1.受体的调节变化对药效学的影响2.内源性配体对药效学的影响3.协同和拮抗的新概念4.病人整体功能状态的重要性七、受体学说与临床用药53ppt课件第三节影响药物作用的因素

许多现象都呈正态分布,药物作用亦然文献所载药物信息多为统计均数实验条件是固定的，实际是变化的用药个体化(individualization)，效果好药物、机体状态和环境条件54ppt课件一、药物方面的因素

1.剂量问题

2.药物剂型问题

3.制药工艺问题

4.复方制剂(成药)问题55ppt课件（一）药物的剂量不同剂量，作用有质的差别苯巴比妥抑制中枢神经系统乙醇：30%降温、40－50%防止褥疮、70%杀菌不同剂量，器官相对选择性不同：阿托品小剂量：口干、少汗剂量加大：心悸、散瞳、面红再加大剂量：兴奋不安、神经错乱等56ppt课件（二）药物的剂型生物利用度来决定效果，与药物颗粒大小、晶型、填充剂的紧密度、赋形剂有关剂型不同，疗效有差异，如安体舒通微晶胶囊为20mg，其作用与100mg胶囊相同（三）制药工艺问题（四）复方制剂(成药)问题57ppt课件二、机体方面的因素1.年龄生长发育的不同阶段，对药物的处置能力都可能有所不同，影响药效(1)老年人：肝代谢能力降低，肾排泄下降，相同剂量的药物时血药浓度要比青年人高，半衰期则延长(2)儿童：儿童在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，但儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减58ppt课件女性体重较男性轻，肌肉较男性为少，但脂肪比例较男性大，脂溶性药物的分布有所不同女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题泻药引起骨盆充血，子宫收缩，可导致月经增多与流产口服避孕药影响安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代谢清除有药酶抑制剂或诱导剂能影响避孕药的代谢消除过程，影响避孕效果2.性别59ppt课件营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的结合与分布严重营养不良者药酶含量较少严重营养不良者应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，影响药物疗效，而不良反应较多3.营养状态对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效60ppt课件精神因素对药物作用确实可有明显影响病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正面影响在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰设置对照组单盲、双盲、双模拟4.精神因素

61ppt课件5．疾病因素

震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收甲亢，焦虑不安时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，影响药物的吸收低白蛋白血症时，慢性肾衰竭时产生“结合抑制因子”，游离药物增多酸中毒与碱中毒血液pH的改变可影响药物的解离程度与分布62ppt课件哮喘病人支气管平滑肌上的β受体数目减少，而α受体的功能相对明显，因而导致支气管收缩；应用β受体激动药往往效果不佳，加用α受体拮抗药则可有良效。肝癌时药物代谢酶的表达异常肝细胞受损时肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强减少肾血流或损伤肾小球功能的疾病，也能影响肾小管的重吸收和主动排泌功能63ppt课件药效与遗传密切相关，药物作用有个体差异：G6PDH缺陷种族差异：异烟肼的代谢问题种属差异：贝特类药物肝癌毒性跨国药物临床试验的利与弊6.遗传因素、种族差异与种属差异

64ppt课件三、环境因素

给药途径影响药物作用性质，如硫酸镁口服导泻，外敷消肿止痛，注射抗惊厥不同给药途径也可影响药效出现时间的快慢及强度，通常静注＞肌注＞皮下＞口服口服是最好的给药方法，但存在首过效应（一）给药途径65ppt课件饭前服药吸收较好，显效也较快有刺激性药物宜饭后服用催眠药宜在临睡前服用驱虫药应该空腹或半空腹时服用泻药在早晨服用方便（二）给药时间和次数肝、肾功能受损，给药的时间间隔应该适当调整，以免发生蓄积中毒66ppt课件糖皮质激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明显的昼夜节律茶碱对小鼠的毒性，在夜间0－4点时最小，在白天12－16时最大同样给大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14点给药大鼠全部死亡，23－凌晨1点给药则全部存活时辰药理学67ppt课件（三）反