布地奈德药学特性解析培训课件

布地奈德药学特性解析FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC=OclOCH3COCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3几种吸入性糖皮质激素的化学结构C21位游离羟基OHOC=OCH2OHOOHCHC3H72布地奈德药学特性解析常见ICS药学特性比较特性莫米他松BUDFPDEX受体亲和力高(~18)中(9.4)高(18)1气道滞留率高

最高高低水溶性(mg/L)极低(<0.1)中(14)极低(0.04)高(100)脂溶性(LogP)

43.24

4.522.6支气管液溶解时间ND6min>8hNDHöggerandRohdewald,RevContempPharm1998andMiller-Larsson20033布地奈德药学特性解析ICS的起效速度4布地奈德药学特性解析水溶性对ICS起效的影响5布地奈德药学特性解析COPD:SputumClearanceof

BudesonideandFluticasonefluticasonebudesonideHarrison,20096布地奈德药学特性解析EngelT,etal(1991)AsingledoseofbudesonidecausesarapidimprovementinFEV155606570750123456789Budesonide1600µgPlaceboTime(hours)p=0.001forarea

underthecurveFEV1(%predictednormal)P<0.057布地奈德药学特性解析ICS起效时间比较布地奈德 3小时丙酸氟替卡松 12小时二丙酸倍氯米松 3天内莫米他松 7小时ReichmuthDDrugsToday2001;37:3008布地奈德药学特性解析糖皮质激素的二种作用机制经典机制——基因组机制(genomicmechanism)胞内受体,intracellularglucocorticoidreceptor,iGR非经典机制——非基因组机制(non-genomicmechanism)膜受体介导的特异性作用(mGR)9布地奈德药学特性解析两种GR受体的比较Powell,etal.1999EndocrineiGRmGR定位胞浆细胞膜分子量70-97kD97-150kD数量75-90%10-25%解离常数*19.5nM239nM*Scatchard分析,地塞米松分布成熟细胞未成熟细胞10布地奈德药学特性解析ICS快速收缩气道血管的作用机制SympatheticneuronalcellVascularsmoothmusclecellNorepinephrineExtraneuronaluptake(metabolism)EMTα1-adrenoreceptorCorticosteroidsNeuronaluptake(re-use)11布地奈德药学特性解析提示加大剂量,有利于ICS通过非经典途径快速起效12布地奈德药学特性解析VolovitzB,etalEffectivenessandsafetyofinhaledcorticosteroidsincontrollingacuteasthmaattacksinchildrenwhoweretreatedintheemergencydepartment:Acontrolledcomparativestudywithoralprednisolone.JAllergyClinImmunol1998,102:605-9031时间(小时)总体肺指数69123245强的松

2mg/kg布地奈德

1600µg布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化来了解二者有效性和安全性的的双盲、对照研究：pulmonaryindexAllchildrenreceivedSABA13布地奈德药学特性解析ICS的作用强度14布地奈德药学特性解析各种ICS的内在活性（Emax）相同，实际作用强度取决于：与糖皮质激素受体的亲和力靶组织的药物暴露量肺沉积率滞留时间一个事实：15布地奈德药学特性解析不同装置的不同微粒的输出量0102030405060设定剂量%细的微粒量(<4.7mm)粗的微粒量BabyhalerAerochamber都保碟雾化吸入器吸入装置的差异16布地奈德药学特性解析吸入糖皮质激素的低/中/高剂量的规范

每日用量（儿童）剂量级别倍氯米松布地奈德布地奈德(雾化)氟替卡松低100-200μg100-200μg250-500μg100-200μg中200-400μg200-400μg500-1000μg200-500μg高>400μg>400μg>1000μg>500μgGINA200917布地奈德药学特性解析100806040200-20大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较01234 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDP氢化可的松灌流后时间(小时)(Miller-Larssonetal.1994)布地奈德在气道粘膜滞留时间长18布地奈德药学特性解析布地奈德独特的酯化作用脂酶微粒体ATP辅酶A布地奈德-21脂肪酸酯(无活性)布地奈德C=OOHOOCH2OH

OCHC3H7=C=OOHOOOCHC3H7=CH2O-C-(CH2)nCH3

=OTuneketal.199719布地奈德药学特性解析气道（%）012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应24时间（小时）体循环（%）01220406080100024布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较T1/2>18hT1/2=2.8h20布地奈德药学特性解析布地奈德在体内不同部位的酯化差异总药量原型药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)气管内滴注1nmol/rat(250g)气管血浆

总药量原型药物酯化药物21布地奈德药学特性解析2624110100100010000Time(hours)气道粘膜浓度(pmol/g)***PetersenH,etal(2001)布地奈德布地奈德酯氟替卡松个体测量值***p<0.001布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长23布地奈德药学特性解析10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德在气道中的滞留时间更长布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松RalphBrattsand,etal.ClinThev:2003;25[SupplC]:C28-C41.

布地奈德vs.丙酸氟替卡松和倍氯米松

：P=0.00224布地奈德药学特性解析哮喘患儿维持期气道炎症持续存在哮喘急性发作气道慢性炎症持续存在25布地奈德药学特性解析影响ICS治疗作用和ADR的因素治疗作用(局部)

ADR(吸收)

激素受体亲合力(F)

激素受体亲合力(F) 肺部沉积率(B) 首过代谢率(F) 气道滞留率(B) 血浆半衰期(F) 26布地奈德药学特性解析

水溶性清除率 表观分布血浆 生物利用度药物

(mg/ml)(L/h) 容积(L)半衰期*(h)口服吸入

BDP/BMP0.1 N N 0.1/6.5 30BUD 14 84 183 2.8 11 28氟替卡松 0.04 69 818 14.4 <1 16药动学参数的比较*静注后(DerendorfHetal.1998)27布地奈德药学特性解析肺部吸收是入血主要途径BrianJ.Lipworth,etal.DrugSafety2000;23(1):11-33假设所有4种药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同e.g.BUD/TAAe.g.FP/MF吞咽肺20%90%肝首过效应99%肝首过效应全身循环无首过效应吸入性激素肠80%160mg16mg1.6mg40mg40mg0.5hB/F比值56:41.6=1.340:40=114:31.9=0.410:2.8=3.56h后B/F比值28布地奈德药学特性解析雾化吸入布地奈德>6个月对患儿HPAA功能无明显影响1.ZhanJYetal.InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic-Pituitary-AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009;24:1244-6血清皮质醇（nmol/L）24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）各组间P=NS各组间P=NS一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.71±0.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000μg/d逐渐减量至250μg/d或500μg/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250μg）年龄为3.72±0.19岁、BUD500组（吸入BUD500μg）年龄为3.96±0.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)功能无明显影响129布地奈德药学特性解析雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.5±3.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24)：400ug/d，布地奈德800组(n=24)：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24)：布地奈德800ug/d+维生素D500IU，对照组(n=24)：孟鲁司特根据年龄5mg或10mg口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标:Ⅰ型胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响11.StelmachI,etal.Inhaledcorticosteroidsmayhaveabeneficialeffectonbonemetabolisminnewlydiagnosedasthmaticchildren.PulmonaryPharmacology&Therapeutics24(2011)414-420分组骨代谢指标平均差值P值对照组(n=24)vsICS400组(n=24)OC(ng/mL)2P＞0.05ALP(U/L)3.9P＞0.05sCTx(ng/mL)0.33P＞0.05对照组(n=24)VsICS800组(n=24)OC(ng/mL)0.3P＞0.05ALP(U/L)2P＞0.05sCTx(ng/mL)0.11P＞0.05对照组(n=24)VsICS800联合VitD组(n=24)OC(ng/mL)8P＞0.05ALP(U/L)17P＞0.05sCTx(ng/mL)0.067P＞0.0530布地奈德药学特性解析EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.Normalpregnancyoutcomesina

population-basedstudyincluding2968

pregnantwomenexposedtobudesonide基于人群的研究2,968名孕妇使用布地奈德未产生不良影响31布地奈德药学特性解析怀孕早期使用布地奈德1995-1998年总新生儿1000001000010001012030354045505560男孩10065发生率出生身长(cm)25发生率10000010000100010010女孩301出生身长(cm)354045502520655560EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长

数据来自瑞典医学出生