儿科抗真菌感染的

儿科抗真菌感染的

真菌感染的现状临床误诊病例较多涂片诊断法很少用治疗经验尚不成熟药价过高难以承受真菌是一个庞大的家族

它既是感染原又是刺激原和过敏原临床真菌感染分类浅表真菌病累及皮肤、毛发和指/趾甲皮下真菌病(局部)累及皮下肌肉和结缔组织侵袭性(系统性)真菌病累及内脏器官原发性和机会性过敏性真菌病累及肺和副鼻窦病人可能有慢性哮喘、囊性纤维化和附鼻窦炎分类间可能会有重叠细菌分类学中的真菌分类Coelomycetes腔胞真菌类Dermatophytes皮真菌类DimorphicPathogens二相性病原体类Hyphomycetes(dematiaceous)丝状菌类(暗色)Hyphomycetes(hyaline)丝状菌类(透明)Oomycota卵形霉菌类Yeasts酵母菌类Zygomycetes接合菌类.au/Yeasts酵母类Blastoschizomyces芽生裂殖菌属Candida念珠菌属Cryptococcus隐球菌属Loboa罗伯属Malassezia鳞斑霉属Rhodotorula红酵母属Saccharomyces酵母属Trichosporon毛孢子菌属Candidas念珠菌类Candidaalbicans白色念珠菌Non-C.albicans非白色念珠菌C.dubliniensisC.famata著明念珠菌C.glabrata光滑念珠菌C.guilliermondii季也蒙念珠菌C.haemuloniiC.kefyr乳酒念珠菌C.krusei克柔念珠菌C.lusitaniae葡萄牙念珠菌C.norvegensisC.parapsilosis近平滑念珠菌C.tropicalis热带念珠菌C.viswanathii维斯念珠菌Hyphomycetes(hyaline)

丝状菌类(透明)Acremonium顶孢霉属Aspergillus曲霉属Beauveria白僵菌属Chrysosporium金孢属Fusarium镰刀菌属Geotrichum地霉属Gliocladium粘帚霉属Graphium粘束孢属Madurella马杜拉属Malbranchea畸枝霉属Paecilomyces拟青霉属Penicillium青霉属Scedosporium足分支霉属Scopulariopsis帚霉属Sepedonium瘤孢属Trichoderma木霉属Trichothecium单端孢属Ulocladium单格孢属Verticillium轮枝霉属Hyphomycetes(dematiaceous)

丝状菌类(暗色)Alternaria链格孢属Aureobasidium短梗霉属Bipolaris双极霉属CladophialophoraCladosporium支孢霉属Curvularia弯孢霉属Drechslera德氏霉属Epicoccum附球菌属Exophiala外瓶霉属Exserohilum明脐菌属Fonsecaea着色霉属PhaeoannellomycesPhialophora瓶霉属Pithomyces皮思霉属Sporothrix孢子丝菌属Stemphylium匍柄霉属VeronaeaWangiella万吉拉菌属Zygomycetes接合菌类Absidia犁头霉属Apophysomyces鳞质霉属Basidiobolus蛙粪霉菌属Conidiobolus耳霉属Cunninghamella小克银汉霉属Mortierella被孢霉属Mucor毛霉菌属Rhizomucor根毛霉属Rhizopus酒曲菌属Saksenaea瓶霉属Syncephalestrum共头霉属酵母Yeasts霉菌Moulds念珠隐球曲菌接合菌曲菌分类超过185种

约有20种可导致机会性感染A.fumigatus烟曲霉A.flavus黄曲霉A.niger黑曲霉A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰绿曲霉A.nidulans构巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉曲霉菌芽生现象曲霉菌菌丝延长和分隔现象深部真菌病根据病原菌的致病力可分为致病性真菌和条件致病性真菌

致病性真菌本身具有致病性，包括组织胞浆菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌皮炎芽生菌暗色真菌足分枝菌孢子丝菌等此类真菌所致感染多呈地区流行

条件致病性真菌有念珠菌属隐球菌属曲霉菌属毛霉菌属放线菌属奴卡菌属等此类真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染深部真菌感染与感染部位的关系肺部真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属隐球菌属组织胞浆菌球孢子菌中枢神经系统感染主要为：隐球菌属念珠菌属曲霉菌属消化道真菌感染主要为：念珠菌属泌尿系真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属心血管系统真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属骨骼关节真菌感染主要为：放线菌孢子丝菌皮肤外型眼、耳、鼻真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属毛霉菌属皮肤真菌感染主要为：着色真菌孢子丝菌足分支菌我院11例痰液真菌培养的种类及例次真菌种类例次构成比（％）烟曲菌2934.52白色念株菌2833.33光滑念株菌1922.62假丝念株菌55.95桔青霉菌11.19根霉菌11.19黄曲霉菌11.19合计84100全球极为关注深部真菌感染真菌感染当前的趋势和困惑深部真菌感染在增加！念珠菌感染在增加？白念感染比例下降非白念感染比例在增加！霉菌(非酵母菌)感染在增加？各种念珠菌感染所占的比例武汉某大学医院1993年3月～1995年12月

医院内真菌深部感染调查病原菌1725株262株真菌构成比韦莉萍，等.中华医院感染学杂志,1998;8(1):28-30上海某大医院1997年10月～1999年12

月的医院内真菌感染进行前瞻性调查送检细菌、真菌培养标本2312份真菌842株,检出率为36.42%细菌950株,检出率为41.09%同时检出真菌和细菌742份,病原总检出率为45.42%842株真菌的构成比尹有宽,等，中华医院感染学杂志，2004,14(11):1308－1320全国医院感染监控网1998～1999年监测资料吴安华，等.中华医院感染学杂志,2000;10(6):401-403

12265株病原体澳大利亚深部真菌感染流行病学调查

通过Mycologyonline网站收集院内感染病例1995-1998年收集366株血源性念珠菌43株(10.5%)霉菌(9例根据胸片诊断为曲霉菌病)SlavinMA,etal.JAC,2002;49(suppl,s1):3-6WhitecolumnsareC.albicans,blackcolumnsarenon-C.albicans,theproportionofC.albicandecreased(17%peryear)withtime,P<0.05

北京某大医院1953-1993年

尸检深部真菌感染情况类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等)占15%(13/85),霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)肺部真菌感染占70%(60/85)85/3447=2.47%深部真菌感染杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志.1996;76(5):352-354感染率%日本：内脏真菌感染流行病调查方法尸检标本肉眼及病理检查真菌血症或念珠菌血症还参考临床资料真菌病定义真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隐球菌、接合菌等，不包括丝状细菌（如:足放线菌、诺卡氏菌属、链霉菌属）和卡氏肺囊虫感染，不包括浅表真菌感染时间及样本量：1969-1994；22,769-39,333例/年YamazakiT,etal.JournalofClinicalMicrobiology,1999,37:1732–1738

1969年-1994年日本尸检真菌

感染率(真菌感染/尸检数％)和病菌构成状况YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–1738

感染率％1989年中期引入氟康唑真菌感染病原脏器分布,1990-1994Japan感染类型或器官感染病原体%念珠菌n=2172曲菌n=1967隐球菌n=289结合菌n=209总计100.0100.0100.0100.0全身16.78.613.59.6真菌血症13.74.34.85.3颅内4.13.321.55.3口+舌2.20.30.00.0食管+胃肠35.06.81.012.5肝8.13.63.59.6咽+喉1.20.30.00.0肺+支气管34.783.964.069.4心13.47.43.87.7泌尿系26.87.89.79.1其他19.111.518.623.9YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381989年与1994年日本严重真菌感染病因比较YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381989年,n=8631994年,n=629日本1989年后引入氟康唑德国Frankfurt/main大学医院

1978-1992年尸检真菌感染趋势感染率%/构成比%GrollAH,etal.JInfect.1996Jul;33(1):23-32Retrospectiveanalysisofall8124autopsiesbetween1january1978and31December1992(10891patientsintotal,真菌感染率74.6%)肺疾病与过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)7-14%激素依赖型哮喘为ABPA

6%囊性纤维化伴有ABPA?%支气管扩张伴有曲霉感染BasichJE,GravesTS,BazMN,etal.Allergicbronchopulmonaryaspergillosisincorticosteroid-dependentasthmatics.JAllergyClinImmunol1981;68:98-102.SchwartzHJ,GreenbergerPA.Theprevalenceofallergicbronchopulmonaryaspergillosisinpatientswithasthma,determinedbyserologicandradiologiccriteriainpatientsatrisk.JLabClinMed1991;117:138-42.MrouehS,SpockA.Allergicbronchopulmonaryaspergillosisinpatientswithcysticfibrosis.Chest1994;105:32-6.美国1980–1997年间

侵袭性真菌感染病死率趋势McNeilMM,etal,ClinInfectDis2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;6410.60.40.20.0念珠菌病曲霉菌病每10万人中的发病率19811986199119962001问题和困惑体液和分泌物的化验能告诉我们真相吗？浅表感染和念珠菌属易于检测阳性深部侵袭性(曲霉)感染不易找到病原体其他非培养检测技术(如半乳甘露聚糖)未能广泛开展为什么非白念感染的比例在增加？氟康唑的选择性压力？检测技术的进步？为什么尸检曲菌感染的比例会增加？氟康唑的选择性压力？治疗失败率高，导致尸检曲菌感染比率增高？生前曲菌感染的诊断率低下要重视肺部曲菌病的发生和发展肺部曲菌病分类腐生曲菌病(曲菌球)过敏性支气管肺曲菌病慢性坏死性曲菌病(半侵袭性曲菌病)肺侵袭性曲菌病(IPA)血管侵袭性曲菌病曲霉菌感染类型与宿主的免疫力关系免疫功能低下过敏曲霉菌病频率急性侵袭性曲霉病亚急性侵袭性曲霉病慢性坏死性曲霉病曲霉球慢性空洞慢性纤维化过敏性支气管肺曲菌病过敏性副鼻窦炎曲霉菌病频率医院及附近的建筑活动可导致免疫

力低下患者发生侵袭性曲霉菌病AndersonK,MorrisG,KennedyH,etal.Aspergillosisinmmunocompromisedpaediatricpatients:associationswithbuildinghygiene,design,andindoorair.Thorax1996;51:256-261.ArnowPM,AndersenRL,MainousPD,SmithEJ.Pulmonaryaspergillosisduringhospitalrenovation.AmRevRespirDis1978;118:49-53.LentinoJR,RosenkranzMA,MichaelsJA,KurupVP,RoseHD,RytelMW.Nosocomialaspergillosis:aretrospectivereviewofairbornediseasesecondarytoroadconstructionandcontaminatedairconditioners.AmJEpidemiol1982;116:430-437.IwenPC,DavisJC,ReedEC,WinfieldBA,HinrichsSH.Airbornefungalsporemonitoringinaprotectiveenvironmentduringhospitalconstruction,andcorrelationwithanoutbreakofinvasiveaspergillosis.InfectControlHospEpidemiol1994;15:303-306.KrasinskiK,HolzmanRS,HannaB,GrecoMA,GraffM,BhogalM.Nosocomialfungalinfectionduringhospitalrenovation.InfectControl1985;6:278-282.WeemsJrJJ,DavisBJ,TablanOC,KaufmanL,MartoneWJ.Constructionactivity:anindependentriskfactorforinvasiveaspergillosisandzygomycosisinpatientswithhematologicmalignancy.InfectControl1987;8:71-75.儿童和成人感染曲霉菌类型比较儿童1n=39儿童2n=26成人3n=256烟曲霉15（38.5%)4(15.4%)171(67%)黄曲霉28(71.8%)17(65.4%)41(16%)黑曲霉01(3.8%)14(5%)构巢曲霉1(2.6%)1(3.8%)2(5%)土曲霉5(12.8%)3(11.5%)8(3%)1.Abassis,etal.ClinInfectDis1999;29:1210-9.2.WalmsleyS,etal.PediatrInfectDisJ1993;12:673-82.3.PerfectJR,etal.ClinInfectDis2001;33:1824-33儿童曲霉菌分离部位Location

Toronto1

St.Jude2 (n=39) (n=66) Lung

10(25.6%) 31(46.9%)Sinus/Nose 0 11Skin 15(38.5%) 12(18.2%)Tracheal 1 6Blood 0 4Bone 0 2Heart/Pericardialfluid 0 2 Brain 2 2Eye 0 2Pleuralfluid 0 1CSF 0 1Liver/Kidney 0 2Esophagus/Bowel 2 0Disseminated 9 01WalmsleyS,etal.PediatrInfectDisJ1993;12:673-82.2Abassis,etal.ClinInfectDis1999;29:1210-9.Angioinvasiveaspergillosishaloofground-glassattenuation晕轮征Saprophyticaspergillosis(aspergilloma)

腐生性曲菌病(曲霉肿)腐生性曲菌病(曲霉肿)aircrescentsign空气新月征肺曲菌病病灶演变

HaloAtypicalAircrescentAllergicbronchopulmonaryaspergillosis2monthslaterSemi-invasive(Chronic

Necrotizing)AspergillosisNecrotizingbronchialaspergillosisAirway-invasiveAspergillosisObstructingbronchopulmonaryaspergillosisBronchopneumoniaaspergillosis氟康唑对危重患者死亡率和住院时间的影响

1997-1999,RhodeIsland

University-affiliatedtertiarycarehospital,99ICUpatientswithdocumentedmicroorganismculture(s)FluconazoletreatmentYes(n=50)No(n=49)Mortality*40%20%ICUstay(day)*23.715.1hospitallengthofstay(day)*33.825.6RoccoTR,ReinertSE,SimmsHH.ArchSurg.2000;135(2):160-5

*P<0.05氟康唑对危重患者细菌和真菌耐药的影响

1997-1999,RhodeIsland

University-affiliatedtertiarycarehospital,99ICUpatientswithdocumentedmicroorganismculture(s)Fluconazoletreatmentbefore(n=50)Oneyrlater(n=49)Bacterialresistance*4%16%C.albicans+C.glabrata60%82%Candidaspp.resistancetofluconazole11%36%*P<0.05RoccoTR,ReinertSE,SimmsHH.ArchSurg.2000;135(2):160-5美国1980–1997年间

侵袭性真菌感染死亡率趋势McNeilMM,etal,ClinInfectDis2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌引入氟康唑Pt.WY，8个月，05.01.17.

入院时胸片，以头孢噻肟治疗Pt.Pt.WY,05.01.31.

头孢噻肟治疗后，病情加重，痰培养大肠杆菌，ESBL+，以美罗培南+氟康唑治疗Pt.Pt.WY，05.02.05.

病情加重，痰培养曲霉菌生长，

开始以伊曲康唑注射剂治疗Pt.WY，05.02.18.

伊曲康唑注射剂治疗,后改氟康唑治疗Pt.WY，

05.02.23.病情又恶化Pt.WY，

05.03.04.

继续伊曲康唑注射剂治疗Pt.WY，05.03.13.

伊曲康唑注射剂治疗Pt.WY，

05.04.21.

伊曲康唑注射剂治疗临床感染的多米诺骨牌现象肺炎链球菌大肠杆菌肺炎链球菌大肠杆菌ESBLs+大肠杆菌肺炎链球菌念珠菌大肠杆菌ESBLs+大肠杆菌肺炎链球菌曲霉菌念珠菌大肠杆菌ESBLs+大肠杆菌肺炎链球菌“螳螂捕蝉，黄雀在后”长期服用皮质激素(LTGCT:强的松>30mg/dfor30days)与肺侵润性病灶前瞻性研究LTGCT最易并发曲霉菌(33%)和金葡菌感染(36%)LTGCT并发肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受机械通气治疗延误诊断(>9天)预示预后不良AgustiC,etal.Chest,2003;123:488–498器官移植后感染的常见顺序常见院内感染HSVOnsetofCMV0123546OnsetofhepatitisBorCFishmanJA,etal.NEJM.1998,338:1741-1751EBV,VZV,influenza,RSV,adenovirus细菌病毒Wound,catheter-relatedinfections,pneumonia真菌NocardiaListeria,tuberculosisPneumocystisAspergillusCryptococcusCandida移植后月数不常见或机会性感染社区获得性或持续感染寄生虫美国24所医学中心曲菌培养阳性调查11995.1.1to1995.12.31.根据临床状态分类的阳性培养数(%)Aspergillusspp.侵袭性（N=256）慢性坏死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)A.flavus41(16)1(2)2(2)5(6)66(9)29(10)A.fumigatus171(67)33(80)57(69)80(92)465(63)102(37)A.nidulans2(1)0(0)0(0)0(0)5(1)2(1)A.niger14(5)4(10)11(13)0(0)101(14)66(24)A.terreus8(3)0(0)0(0)0(0)8(1)1(1)其他2(1)3(8)4(5)0(0)28(4)17(6)未分型18(7)0(0)9(11)2(2)62(8)58(21)*ABPA,allergicbronchopulmonaryaspergillosis.1PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33曲霉菌培养阳性患者的基础疾病%PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33侵袭性曲霉菌感染相对容易培养阳性侵袭性曲霉菌病危险因素高危(%)同种异体BMT25/39(64)白细胞减少39/61(64)血液恶性肿瘤53/106(50)中危(%)自体BMT4/14(28)营养不良27/99(27)皮质激素78/381(20)HIV26/138(19)实体器官移植21/124(17)糖尿病17/151(11)基础肺部疾病45/477(9)实体器官肿瘤10/126(8)低危(%)囊性纤维化1/127(0.7)结缔组织疾病0/28(0)BMT,bonemarrowtransplant.Numbertotheleftofthevirgule,no.ofcasesofIA;numbertotherightofthevirgule,no.ofcasesinwhichanAspergillusspecieswasisolated.PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33真菌感染儿科常见真菌感染的危险因素激素的应用广谱抗生素的应用各种导管的置留＋＋酮康唑预防影响当前机会性真菌感染流行趋势的因素易感宿主增加诊断真菌感染的水平提高移植技术的进步免疫抑制剂应用增多抗生素预防性治疗增加，如氟康唑预防性抗真菌治疗Singh,N.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1692–6临床下呼吸道真菌感染的诊断主要标准CT检查出现任何以下新的侵润性变化：晕轮征、空气新月征和实变区出现空洞次要标准下呼吸道感染症状(咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困难)；体检发现胸膜摩擦音；任何有别于主要标准的新侵润病灶；胸水AsciogluS,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:7–14需结合当前状态和微生物标准诊断免疫低下患者侵袭性真菌感染2002国际共识分类,感染类型描述确诊侵袭性真菌感染深部组织感染霉菌酵母菌组织或细胞学检查;无菌标本和临床或影像学检查符合感染征象部位标本培养阳性，不包括尿和黏膜标本真菌血症霉菌酵母菌血培养真菌阳性地方性真菌感染全身或肺感染部位培养证实，也可经阳性血培养证实或通过RIA尿液或血清抗原阳性结果诊断疑似侵袭性真菌感染至少1项属主标准＋1项微生物标准或1项主要(或2项次要)临床标准可能侵袭性真菌感染至少1项属主标准，或＋1项微生物标准，或＋1项主要(或2项次要)临床标准AsciogluS,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:7–14治疗原则及其治疗药物治疗原则

⑴应首先在感染部位采取标本进行涂片检查及培养，找到病原真菌时方可确诊。自无菌部位采取的标本培养阳性者为疑似病例⑵根据感染部位、病原菌种类选择用药。在病原真菌未明确前,可参考常见的病原真菌给予经验治疗；明确病原菌后，可根据经验治疗的疗效和药敏试验结果调整给药⑶疗程需较长，一般为6～12周或更长

治疗原则⑷严重感染的治疗应联合应用具有协同作用的抗真菌药物，并应静脉给药，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生⑸在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗可能存在的基础疾病，增强机体免疫功能⑹有指征时需进行外科手术治疗抗真菌药物的分类⑴多烯类抗真菌药：两性霉素B脂质体，静脉滴注毒性仍大，吸入治疗毒性较小

①

两性霉素B脂质体剂型(AmBisome)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成，在欧洲已用多年，在美国可能即将上市②

两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，商品名Abelcet，是脂质体与两性霉素B交织而成，近年来已在美国应用③

两性霉素B胶样分散(ABCD)，商品名为Amphocil和Amphotec，是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包裹，现正在欧洲和美国应用

⑵嘧啶类抗真菌药：氟胞嘧啶，抗真菌谱窄，易产生耐药，需与两性霉素B脂质体合用，通过真菌细胞的参透酶系统进入细胞内，转换为尿嘧啶，替代尿膜顶进入真菌的DNA中，从而阻断其合成

⑶吡咯类（azoles）抗真菌药：近年发展迅速。它包括：

①咪唑类（imidazoles）：其中有克霉唑（Clotrimazole）咪康唑（Miconazole）益康唑(Enconazole)，口服吸收差，不良反应多，主要用于局部酮康唑(Ketoconazole)可口服或用于局部，有肝功能损害，影响了使用②三唑类（trizoles）：主要有氟康唑(Fluconazole)（大扶康）伊曲康唑(Iyraconazole)伏立康唑(voriconazole)泼康唑（posaconazole）拉伏康唑（ravuconazole）后三药属新三唑类，有较好的疗效氟康唑口服或静滴，安全、有效，应用广泛伊曲康唑口服吸收好，对浅表和深部真菌病均有良好的疗效，深部感染需静滴

⑷丙烯胺类抗真菌药：特比奈芬（三并奈芬，疗霉舒，兰舒，Terbinafine,Novartis,Lamisil）：对皮肤癬菌有杀菌作用，对念珠菌有抑菌作用。主要用于浅部真菌病。为预防浅部念珠菌病发展为深部念珠菌病，可考虑使用

⑸棘白菌素类（Echinocandins）抗真菌药物：

①甲帕霉素（克霉灵，敏达思，Mepartricin-SodiumLauylSulphate,Montricin）②卡泊芬净（caspofungin）③米卡芬净（micafungin）这类药物对多种念珠菌、曲霉菌及卡氏肺囊虫有效。对新性隐球菌无效。这类药物以及新开发的一些药物尚处于实验和临床前研究阶段

制霉菌素两性霉素B(1958)灰黄霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬粪壳菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬净米卡芬净雷夫康唑阿尼芬净药物数量抗真菌药物50+年抗侵袭性真菌药物分类多烯类两性霉素B的各种剂型拟核苷类氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬净Micafungin米卡芬净Anidulafungin阿尼芬净吡咯类Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑Posaconazole泊沙康唑Ravuconazole雷夫康唑二性霉素二性霉素-B脱氧胆酸(DAMB)二性霉素-B脂质体AMBcolloidaldispersion,ABCDAMBlipidcomplex,ABLCLiposomalAMB,LAMB吡咯类抗侵袭性真菌药KetoconazoleItraconazoleFluconazoleVericonazolePosaconazoleRavuconazole咪唑类三唑类“二代三唑”AzoleantifungalAgentsforSystemicMycoses临床应用酮康唑伊曲康唑氟康唑曲霉病a念珠菌血症b隐球菌病d芽生菌病a,d,ead组织胞浆菌病a,d,eab球孢子菌病a副球孢子菌病db孢子丝菌病b假性阿利什利菌病daNotformeningealinfection.bPromising,butclinicalstudiesneeded.cLackofi.v.formulationatpresentlimitsuseinseriouslyillpatients.dSecond-lineazole.eNonimmunosuppressedhostsonly.SHEEHAN,DJ,etal.CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,1999,12:40–79伏立康唑体外药敏PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100伏立康唑对侵袭性曲霉菌病的疗效MIC90(g/mL)*采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.临床分离的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株数>10的曲霉菌属)常用抗真菌药的药动学参数

药物名称生物利用度达峰时间血浆达峰浓度血浆半衰期血浆蛋白结合率排泄途径CSF浓度（％）（h）（ug/ml）（h）（％）（％）（％）两性霉素B—2~42491—尿2~5~402~4氟胞嘧啶80503~6低尿80~9080酮康唑口服吸收好0.5~1.5—2.9~9.699粪尿胆不透氟康唑90210.1~18.927~3711~12尿60伊曲康唑口服吸收好1.5~40.620~3399.8粪3~18不透伏立康唑962-4

1-2

658尿90可透

抗真菌药物的作用机制

大致可分为3类：①作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，本品与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，增加细胞膜的通透性，导致细胞内钾离子、核苷酸等重要物质外漏，从而破坏了真菌细胞的正常代谢而产生抗菌作用，包括两性霉素B及其脂质体、咪唑类和三唑类抗真菌药，唑类药物主要通过抑制14a-甾醇-去甲基酶的活性而抑制甾醇的合成；此外，特比奈芬能抑制角鲨环化酶使真菌细胞内的鲨烯聚集，进而抑制麦角固醇的合成，而干扰真菌细胞膜的功能和细胞壁的合成，达到抑制真菌的作用抗真菌药物的作用机制②作用于真菌细胞壁的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，它主要抑制真菌细胞壁的生物合成，通过抑制真菌葡聚糖1,3-β-D-合成酶达到抗真菌的效果③作用于真菌细胞核酸合成的抗真菌药物，即氟胞嘧啶，其作用机制是药物进入真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖转移酶的作用下，转换为尿嘧啶，从而抑制真菌RNA、DNA及蛋白的合成抗真菌药物治疗靶位GeorgopapadakouNH,WalshT.Nature1994;264:371抑制细胞膜功能:AmphotericinB抑制细胞壁合成:

Echinocandins抑制麦角固醇合成:

Azoles抗真菌治疗机制影响细胞膜多烯类（两性霉素等）影响核酸合成5氟胞嘧啶影响细胞壁合成棘白菌素类Caspofungio等影响麦角固醇合成吡咯类氟康唑、伏立康唑等影响甘露糖蛋白帕地霉素影响蛋白质合成Sordarins深部真菌感染的病原学治疗

病原宜选药物可选药物⑴念珠菌属两性霉素B脂±氟胞嘧啶，氟康唑⑵隐球菌属两性霉素B脂＋氟胞嘧啶氟康唑⑶曲霉属两性霉素B脂伊曲康唑，伏立康唑

⑷毛霉两性霉素B脂⑸放线菌属氨苄西林或青霉素

多西环素，头孢曲松克林霉素、红霉素⑹诺卡菌属复方磺胺甲噁唑米诺环素⑺组织浆菌两性霉素B脂、伊曲康唑氟康唑⑻球孢子菌两性霉素B脂酮康唑，氟康唑⑼皮炎芽生菌两性霉素B脂伊曲康唑，氟康唑⑽暗色真菌酮康唑两性霉素B＋氟胞嘧啶⑾孢子丝菌属伊曲康唑碘化钾，氟康唑注：氟胞嘧啶不宜单用侵袭性曲霉菌病全球对照研究全球最大规模评价伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性和耐受性研究前瞻性、随机、开放、对照研究全球95个研究中心参加研究如患者对初始随机治疗药物无临床反应或不能耐受，可改用其它市售抗真菌药(OLAT)继续进行治疗独立的数据审核委员会对感染的确定和临床反应等数据进行核定HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415第12周时的临床有效率53%(76/144)31%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例数)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415差异>5%的不良事件不良事件不良事件伏立康唑组(N=196)

%

(n)两性霉素B组(N=185)

%(n)视觉异常33.2(65) 4.3(8)发热28.6(56)36.8(68)恶心23.5(46)33.0(61)呕吐21.9(43)28.6(53)腹泻17.3(34)27.0(50)腹痛13.8(27)21.6(40)呼吸系统疾病11.2(22)16.8(31)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415不良事件伏立康唑组(N=196)

%(n)两性霉素B(N=185)

%(n)低钾血症 9.2(18)25.5(47)肌酐升高 5.1(10)34.6(64)寒战4.6(9)23.2(43)血压过低4.6(9)10.3(19)急性肾衰3.6(7)48.1(89)低镁血症3.6(7)11.4(21)高血糖症2.6(5)10.3(19)

差异>5%的不良事件不良事件HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415解决常见真菌感染的完全方案白念氟康唑非白念大剂量氟康唑伏立康唑曲霉菌伊曲康唑伏立康唑二性霉素B侵袭性(尤其是肺)曲霉菌病的治疗疗程

(PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusin

2000)尚无理想的治疗疗程，主要取决于临床治疗反应而非任何人为拟定的总剂量疗程取决于侵袭性曲霉菌病的程度治疗的反应基础疾病或免疫状态恰当地疗程应包括清除微小病灶临床和放射学检查证实病灶吸收培养阴性基础状况改善StevensAD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–709治疗中性白细胞降低并发热

经验型抗真菌治疗随机对照研究年度研究者对比药物样本量结果1989EORTC，IATCG常规AmBvs安慰剂132支持常规AmB1996Viscolietal.常规AmBvs氟康唑112同效，支持氟康唑1998Maliketal.常规AmBvs氟康唑106同效，支持氟康唑1999Walshetal.常规AmBvsLipoAmB702同效，支持LipoAmB2000Winstonetal.常规AmBvs氟康唑317同效，支持氟康唑2001Boogaertsetal.常规AmBvs伊曲康唑240同效，支持伊曲康唑2002HerbrechtR,etal.伏立康唑vs常规AmB

381Veri优且副作用小MarrKA.NEnglJMed,2002,346:278-280伊曲康唑组n=28安慰剂组n=27P值总有效率13/28(46％)5/27(19%)0.04降低激素用量≥50%17/2214/25IgE下降≥25%15/2511/25运动耐量提高7/214/21至少有≥1次的肺功能检测改进15/2411/24肺内侵润灶缓解或消失18/2218/23基础强的松用量≤12.5mg/day6/10(60%)3/15(20%)≥12.5mg/day5/16(31%)2/11(18)伊曲康唑治疗(16周)过敏性支气管肺曲菌病的随机对照研究STEVENSDA,etal.NEnglJMed2000;342:756-62.抗真菌感染的现在和将来展望曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌引入氟康唑引入新型抗真菌药？总结当前真菌感染趋势非白念感染增加曲霉菌感染有可能增加侵袭性曲霉感染导致的死亡率增加导致真菌感染趋势变化的原因易感人群增加医疗技术进步的副作用皮质激素不恰当使用氟康唑使用过度经验性抗真菌治疗应根据流行状况覆盖霉菌伊曲康唑抗曲霉与AmB疗效相当，但副作用小氟康唑、伊曲康唑都没有儿科剂量；上两药浓度依耐性，可加大剂量；伊曲康唑对曲菌有效，但对念珠菌无效；氟康唑对念珠菌有效，对曲菌无效；两性霉素B脂质体在儿科毒性大，不宜静滴，雾化吸入有疗效；抗真菌治疗时间不宜过短，一般要6－12周；在治疗真菌感染的同时要进行免疫治疗。儿科用药中的经验谢谢!第三节分析文体特征和表现手法2大考点书法大家启功自传赏析中学生，副教授。博不精，专不透。名虽扬，实不够。高不成，低不就。瘫偏‘左’，派曾‘右’。面微圆，皮欠厚。妻已亡，并无后。丧犹新，病照旧。六十六，非不寿。八宝山，渐相凑。计平生，谥曰陋。身与名，一起臭。【赏析】寓幽默于“三字经”，名利淡薄，人生洒脱，真乃大师心态。1.实用类文本都有其鲜明的文体特征，传记的文体特征体现为作品的真实性和生动性。传记的表现手法主要有以下几个方面：人物表现的手法、结构技巧、语言艺术和修辞手法。2.在实际考查中，对传记中段落作用、细节描写、人物陪衬以及环境描写设题较多，对于材料的选择与组织也常有涉及。3.考生复习时要善于借鉴小说和散文的知识和经验，同时抓住传记的主旨、构思以及语言特征来解答问题。传记的文体特点是真实性和文学性。其中，真实性是传记的第一特征，写作时不允许任意虚构。但传记不同于一般的枯燥的历史记录，它具有文学性，它通过作者的选择、剪辑、组接，倾注了爱憎的情感；它需要用艺术的手法加以表现，以达到传神的目的。考点一分析文体特征从哪些方面分析传记的文体特征？一、选材方面1.人物的时代性和代表性。传记里的人物都是某时代某领域较

突出的人物。2.选材的真实性和典型性。传记的材料比较翔实，作者从传主

的繁杂经历中选取典型的事例，来表现传主的人格特点，有

较强的说服力。3.传记的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能构建]二、组材方面1.从时序角度思考。通过抓时间词语，可以迅速理清文章脉络，

把握人物的生活经历及思想演变过程。2.从详略方面思考。组材是与主题密切相关的。对中心有用的，

与主题特别密切的材料，是主要内容，则需浓墨重彩地渲染，

要详细写；与主题关系不很密切的材料，是次要内容，则轻

描淡写，甚至一笔带过。三、句段作用和标题效果类别作用或效果开头段内容：开篇点题，渲染气氛，奠定基调，表明情感。结构：总领下文，统摄全篇；与下文某处文字呼应，为下文做铺垫或埋下伏笔；与结尾呼应。中间段内容：如果比较短，它的作用一般是总结上文，照应下文；如果比较长，它的作用一般是扩展思路，丰富内涵，具体展示，深化主题。结构：过渡，承上启下，为下文埋下伏笔、铺垫蓄势。结尾段内容：点明中心，深化主题，画龙点睛，升华感情、卒章显志，启发思考。结构：照应开头；呼应前文；使结构首尾圆合。标题①突出了叙述评议的对象。②设置悬念，激发读者的阅读兴趣。③表现了传主的精神或品质。④点明了主旨，表达了作者的情感。⑤运用修辞，使文章内涵丰富，意蕴深刻，增加了文章的厚度与深度。四、语言特色角度分析鉴赏传记的类别自传采用第一人称，语言或幽默调侃或自然亲切；他传采用第三人称，语言或朴实自然或文采斐然。语意和句式句子中的关键词所包含的情感、态度等，整句与散句、推测与肯定、议论与抒情、祈使与反问等特殊句式，往往有着不同一般的表现力。这些都是分析语言的切入点。修辞的角度修辞一般是用来加强语言的表现力的。抓住修辞特点，就能从语言的表达效果上加以体味。语言风格含蓄与明快、文雅与通俗、生动与朴实、富丽与素淡、简洁与繁复等。1.(2015·新课标全国卷Ⅰ)阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱东润自传1896年我出生在江苏泰兴一个失业店员的家庭，早年生活艰苦，所受的教育也存在着一定的波折。21岁我到梧州担任广西第二中学的外语教师，23岁调任南通师范学校教师。1929年4月间，我到武汉大学担任外语讲师，从此我就成为大学教师。那时武汉大学的文学院长是闻一多教授，他看到中文系的教师实在太复杂，总想来一些变动。用近年的说法，这叫作掺沙子。我的命运是作为沙子而到中文系开课的。大约是1939年吧，一所内迁的大学的中文系在学年开始，出现了传记研究这一个课，其下注明本年开韩柳文。传记文学也好，韩柳文学也不妨，但是怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？在当时的大学里，出现的怪事不少，可是这一项多少和我的兴趣有关，这就决定了我对于传记文学献身的意图。《四库全书总目》有传记类，指出《晏子春秋》为传之祖，《孔子三朝记》为记之祖，这是三百年前的看法，现在用不上了。有人说《史记》《汉书》为传记之祖，这个也用不上。《史》《汉》有互见法，对于一个人的评价，常常需要通读全书多卷，才能得其大略。可是在传记文学里，一个传主只有一本书，必须在这本书里把对他的评价全部交代。是不是古人所作的传、行状、神道碑这一类的作品对于近代传记文学的写作有什么帮助呢？也不尽然。古代文人的这类作品，主要是对于死者的歌颂，对于近代传记文学是没有什么用处的。这些作品，毕竟不是传记文学。除了史家和文人的作品以外，是不是还有值得提出的呢？有的，这便是所谓别传。别传的名称，可能不是作者的自称而是后人认为有别于正史，因此称为“别传”。有些简单一些，也可称为传叙。这类作品写得都很生动，没有那些阿谀奉承之辞，而且是信笔直书，对于传主的错误和缺陷，都是全部奉陈。是不是可以从国外吸收传记文学的写作方法呢？当然可以，而且有此必要。但是不能没有一个抉择。罗马时代的勃路塔克是最好的了，但是他的时代和我们相去太远，而且他的那部大作，所着重的是相互比较而很少对于传主的刻画，因此我们只能看到一个大略而看不到入情入理的细致的分析。英国的《约翰逊博士传》是传记文学中的不朽名作，英国人把它推重到极高的地位。这部书的细致是到了一个登峰造极的地位，但是的确也难免有些琐碎。而且由于约翰逊并不处于当时的政治中心，其人也并不能代表英国的一般人物，所以这部作品不是我们必须模仿的范本。是不是我国已经翻译过来的《维多利亚女王传》可以作为范本呢？应当说是可以，由于作者着墨无多，处处显得“颊上三毫”的风神。可是中国文人相传的做法，正是走的一样的道路，所以无论近代人怎么推崇这部作品，总还不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。国内外的作品读过一些，也读过法国评论家莫洛亚的传记文学理论，是不是对于传记文学就算有些认识呢？不算，在自己没有动手创作之前，就不能算是认识。这时是1940年左右，中国正在艰苦抗战，我只身独处，住在四川乐山的郊区，每周得进城到学校上课，生活也很艰苦。家乡已经陷落了，妻室儿女，一家八口，正在死亡线上挣扎。我决心把研读的各种传记作为范本，自己也写出一本来。我写谁呢？我考虑了好久，最后决定写明代的张居正。第一，因为他能把一个充满内忧外患的国家拯救出来，为垂亡的明王朝延长了七十年的寿命。第二，因为他不顾个人的安危和世人的唾骂，终于完成历史赋予他的使命。他不是没有缺点的，但是无论他有多大的缺点，他是唯一能够拯救那个时代的人物。(有删改)【相关链接】①自传和传人，本是性质类似的著述，除了因为作者立场的不同，因而有必要的区别以外，原来没有很大的差异。但是在西洋文学里，常会发生分类的麻烦。我们则传叙二字连用指明同类的文学。同时因为古代的用法，传人曰传，自叙曰叙，这种分别的观念，是一种原有的观念，所以传叙文学，包括叙、传在内，丝毫不感觉牵强。(朱东润《关于传叙文学的几个名词》)②朱先生确是有儒家风度的学者，一身正气，因此他所选择的传主对象，差不多都是关心国计民生的有为之士。他强调关切现实，拯救危亡，尊崇气节与品格。这都是可以理解的。(傅璇琮《理性的思索和情感的倾注——读朱东润先生史传文学随想》)★作为带有学术性质的自传，本文有什么特点？请简要回答。答：________________________________________________解析本题考查分析文本的文体基本特征和语言特色。解答时，要在阅读的基础上，了解文章的文体特征、内容的侧重点、内容表达的特征。本文作为一篇带有学术性质的自传，突出特点之一就是偏重学术经历，介绍了自己的传记文学观及其形成过程。文章的开头与结尾，将自己的生平与学术结合起来，尤其是为张居正写传原因的解说，结合当时的社会背景和自己家庭的情况，更是呈现出学术背后的家国情怀。在行文方面，语言平易自然，穿插“怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？”“我写谁呢？”等口语，语言平白如话，就像面对面闲谈一样。答案①偏重学术经历，主要写自己的传记文学观及其形成过程；②写生平与写学术二者交融，呈现学术背后的家国情怀；③行文平易自然，穿插使用口语，就像和老朋友闲谈一样。1.一般和具体结合我们在对文本的一般性特征进行分析的同时，也应该注意到富有个性的“具体”的特征。[思维建模]分析文体特征2要领2.注意效果解读

分析文体特征时，不能仅仅停留在辨别认知的层面上，而必须懂得去对它们做“效果”分析。对“效果”的分析不外乎从这样的两个方面去考虑：一是从表达者的表达这个方面去考虑，看他采用这样的方式会给他的表达带来怎样的好处；二是从阅读者这个方面考虑，看他这样做可以对读者的阅读产生什么样的积极的效果。分析传记的文体特征☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2014·辽宁卷)本文第一自然段有何作用？请简要分析。(6分)(《侯仁之：城市的知音》)①交代侯仁之选择历史专业的原因；②写出了侯仁之对国家民族命运的关注，使传主形象更加丰满；③体现了传记的真实性；④为下文介绍侯仁之的学术研究及成就做铺垫。(答出1点给1分，2点给3分，3点给5分，4点给6分)2.(2013·福建卷)文章已有“《梦里京华》”一例，为何还要例举“委曲求全”？请简要分析。(4分)(《那一种遥远的幽默》)①增强说服力，进一步突出王文显剧作别有一番幽默，肯定他喜剧创作的能力和影响。②引出下文对王文显任代理校长时行事风格的叙写，形成对比，以突出王文显治校的持重务实，一丝不苟。(每点2分，意思对即可。)3.(2012·新课标全国卷)12(1)选项E：本文撷取谢希德人生的若干片断，描写她热爱祖国、献身科学、关爱亲人的事迹，表现了一位杰出女性的伟大人格。(√)(《谢希德的诚与真》)本选项考查对文体特征的理解，涉及文章的选材、文本的主要内容与主题等内容。(正确选项，3分)因传记是记载人物生平或事迹的一类记叙文体，它的表达技巧比较接近于小说和散文，可以说文学类文本的表现手法都与传记相通。由于传记的文体特征，需要格外注意其他人物对传主的映衬、细节描写、引用和议论等方面。考点二分析表现手法3题型(一)叙述1.顺叙的作用(效果)：思路清晰，结构条理。2.倒叙的作用(效果)[知能构建](1)能增强文章的生动性，使文章产生悬念，更能引人入胜。(2)强调作用，这一段主要写了……放到开头强调了传主的……(与传主精神、品质等的关系)。(3)表达了作者对传主怎样的情感(与作者情感的关系)。(4)深化了主旨(与主旨的关系)。(5)使文章结构富于变化，避免了叙述的平淡和结构的单调。3.插叙的作用(效果)(1)内容上：①(如果是引述他人的话，或是传主自己的话、书信等)突出了传记的真实性，使文章内容更充实。②深化了文章主题。③使人物形象更加鲜明。④(如果是引述他人的话等就属于侧面描写)侧面烘托了传主的……⑤(如果插叙的语段拿传主和其他人对比)通过对比，衬托出了传主的……(2)结构上：①避免了结构的平铺直叙，使行文起伏多变，使结构更加紧凑集中。②对……做了必要的铺垫照应，补充说明。(二)描写(主要是细节描写)1.描写的三种作用(1)让传主形象更全面完整，更立体化。传主形象是由多个侧面组成的，只表现其伟大的一面，而不展现其普通的一面，人物就不能立体化。

(2)让人物真实可信。要把人物写好，就要写其普通的一面，因为读者是普通的公民，他愿意接受伟人身上普通的一面。这样的人物会让读者觉得真实亲切，易于接受。(3)符合读者心理需要。对于大人物诸如政治家、艺术家、影视明星等，读者已经从媒体中了解了一些他们在本行业内的成就、事迹。对于传记作品，读者更渴望了解一些花絮。因此，一些细节正能解决这一问题。2.两种答题方式(1)如果是写人物的细节，可以这样：①思维趋向：写人物的细节＝细节内容＋独特形象＋表现主题＋读者心理。②答题方式：通过描写……细节，……刻画出一个……形象，突出……(主题思想)，给读者……感受。(2)如果是场面细节，可以这样：①思维趋向：场面细节＝细节内容＋读者感受＋表现主题。②答题方式：通过对……的描写，传神地写出在场人……的心情，烘托了……的现场气氛，使