糖尿病慢性并发症 糖尿病周围神经病（DPN） 治疗 实用总结全

糖尿病慢性并发症糖尿病周围神经病（DPN）治疗实用总结一：DPN定义：在排除其他原因情况下，糖尿病者出现的周围神经功能障碍相关的症状和/或体征。10-15％新诊断者伴远端对称性多发性神经病，2型糖尿病程10年以上50％出现明显神经病变。周围神经病变50％为无症状者/56％伴有自主神经功能损害。二：DPN发病机制：糖尿病代谢障碍有关，包括神经缺氧和缺血、氧化应激、蛋白激酶C-β活性异常、神经营养因子缺乏、多元醇通路活性增加、免疫因素等。三：分型与临床表现：据受累部位分为：远端对称性多发性神经病变（DSPN）、单神经病（包括多发单神经病）、神经根神经丛病、自主神经病（DAN），以DSPN、DAN为最常见。1：远端对称性多发性神经病变（DSPN）：最常见类型，为双侧远端对称性肢体疼痛（烧灼样、针刺样、电击样、撕裂样）及痛觉过敏（穿鞋袜等接触皮肤时触发）；感觉减退或感觉异常（麻木、瘙痒、蚁爬感）（疼痛及感觉障碍符合周围神经分布特点）；早期即可腱反射减低或消失/尤以踝反射为著，早期大部分运动受累较轻（晚期出现肌无力和肌萎缩）。2：单神经病变或多发单神经病变：累及单颅神经或周围神经（脊神经），可急性起病，表现为神经支配区域的疼痛、感觉减退、肌肉无力，神经走行易受嵌压部位（如腕管、肘管、腓骨小头处）更易受累。单发颅神经损伤以上睑下垂（动眼神经）最常见，其他包括眼球固定（外展神经）及视物成双、面瘫（面神经）及吞咽困难、面部疼痛（三叉神经）及听力障碍（听神经）等。单发周围神经损伤包括尺神经、正中神经、股神经和腓总神经多见。多发性单神经病变指多条周围神经先后受累，症状体征通常不对称多条单神经分布。3：神经根神经丛病变：少见，也称糖尿病性肌萎缩或痛性肌萎缩，常见腰骶神经根神经丛分布区（腰2、3、4神经根常见），首先出现下肢近端为主剧烈疼痛，继而出现近端肌无力/肌萎缩，可单侧或双侧受累，常自限病程半年到1年缓解。4：自主神经病变（DAN）：累及心血管、消化、泌尿生殖、体温调节及泌汗异常、低血糖无法感知、瞳孔功能异常等。心血管系统症状：安静时心动过速，直立性低血压致头昏甚至晕厥，冠状动脉舒缩功能异常所致心肌缺血、心绞痛或无痛性心肌梗死、心脏骤停或猝死。消化系统症状：食管蠕动减慢和胃张力降低、胃排空时间延长致上腹饱涨，胃酸减少、胆囊功能障碍致胃部不适、呃逆、恶心、呕吐等；肠蠕动障碍致便秘与腹泻交替等。泌尿、生殖系统症状：排尿困难/尿失禁，膀胱容量增大尿潴留而易发尿路感染；性欲减退、阳痿、月经紊乱等。外周汗腺和小血管自主神经异常致汗腺分泌异常、血管舒缩功能不稳定体温调节异常：体温异常表现为以下肢及足部皮温过冷；泌汗障碍表现为多汗、少汗或不出汗，常为下半身少汗甚至无汗/上半身代偿畏热和多汗，上述原因出现皮肤干燥、弹性减退、手足干燥开裂易继发感染、指/趾甲营养不良等。因毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张在局部形成"微血管瘤"而继发感染。自主神经功能障碍增加了发生严重低血糖风险，出现无症状性低血糖造成严重昏迷，即血糖<3.9mmol/L（低血糖诊断点）而不出现交感神经兴奋表现（如心悸、手抖、出汗、饥饿感等）不会主动进食或求助而很快严重昏迷。四：体征检查：1：感觉检查：痛觉、温度觉、触觉的减退及痛觉过敏，严重者关节运动觉、位置觉、振动觉减退、闭目难立征（Romberg征）阳性。①痛觉：大头针尖均匀力量轻刺双侧皮肤后患者立即陈述有无疼痛以及疼痛程度，闭目接受测试避免主观或暗示作用，检查后记录感觉障碍类型（正常、过敏、减退、消失）和范围。②温度觉：用盛热水（40~45℃）和冷水（5~10℃）的玻璃试管接触患者皮肤，嘱患者报告"冷"或"热"。③触觉：棉签棉絮轻触皮肤或黏膜，询问患者是否察觉一种轻痒感觉，也可嘱患者口头计数棉絮接触次数判断是否有触觉感知。④运动觉：嘱患者闭目，轻轻捏住手指或足趾两侧，背屈或跖屈（上、下移动5°左右），嘱患者说出移动方向，如判断困难加大移动幅度后仍不能判断，可再试腕、肘、踝等大关节。⑤位置觉：患者闭目后移动患者肢体至特定位置，嘱患者说出所放位置，或用对侧肢体模仿移动位置。⑥振动觉：将振动音叉（128Hz）柄置于患者骨隆起处，如足趾、内外踝、胫骨、髌骨、髂棘、肋骨、手指、尺桡骨茎突、锁骨、胸骨等部位，询问有无振动的感觉。检查时，要上、下对比，左、右对比，注意感受的强度和时程。正常老年人下肢振动觉减退或消失也是常见生理现象。⑦闭目难立征（Romberg征）：双足并拢直立、双臂向前平伸，观察有无站立不稳，再嘱闭目，若闭目后出现站立不稳，则提示深感觉异常。2：运动检查：晚期可有足部或手部小肌肉无力和萎缩。注意检查肢体远端肌群力量，如嘱患者拇指末节伸直，并给予阻抗，观察拇长伸肌力量；拇指外展并稍伸直，并给予阻抗，观察拇长展肌力量。3：腱反射检查：常出现腱反射减低或消失尤以踝反射为著，诊断DPN主要的体征。4：自主神经功能检查：①皮肤和毛发：有无发绀、苍白、潮红、色素沉着或脱失；有无局部皮温升高或降低；有无异常出汗或皮肤干燥；有无增厚、变硬、变薄、水肿；有无溃疡；有无毛发分布异常、多毛或脱发；有无指/趾甲变形、变脆或失去正常光泽。②深呼吸时心率变化：自主神经病最基本、最简易的方法。正常人吸气时心率增加，呼气时减慢，而DAN早期，呼吸时正常心率变化的程度会降低。③卧立位血压：测量从卧位到直立位（2min后）收缩压的变化值，>30mmHg（1mmHg=0.133kPa）为异常，可诊断为直立性低血压。5：基层DSPN早期筛查的5项体征检查：①针刺痛觉：用大头针。②温度觉：用玻璃试管法或其他凉温感觉检查器具。③触压感觉：用10g单丝（尼龙丝）检查。④振动觉：拇趾处使用128Hz音叉。⑤腱反射：膝反射和踝反射。以上检查≥2项阳性考虑DSPN临床诊断。DSPN是导致糖尿病足常见原因，采用10g单丝（尼龙丝）检查有助于预测糖尿病足风险，建议基层医生对所有患者行此项检查了解足溃疡和截肢风险。10g单丝（尼龙丝）检测方法与结果判定：方法：检查应在相对安静舒适的环境中进行；首先用单丝在患者手腕部位进行测试，使其了解检查目的；以双足拇趾、第4趾及第1、3、5跖骨头的掌面为检查部位，避开胼胝、溃疡及瘢痕；嘱患者闭眼，将尼龙丝垂直于测试点皮肤表面，轻轻加力使单丝弯曲到与皮肤成30~45°，持续1.0~1.5s，回答是否感觉到单丝的刺激并指出部位。如不能感觉则再试一次，两次均不能感觉者，判断此点为阳性。检查部位的顺序随机。结果判定：计算感觉丧失部位总数，10个点中可触知的≤8个为阳性。提示存在保护性感觉减弱有发生足溃疡高风险性。五：辅助检查：1：神经电生理检查（神经传导及肌电图）：能确诊周围神经病，并辅助判断损伤类型及严重度；对无症状者有助于发现亚临床周围神经病。检查方法：①神经传导测定（NCS）：在诊断中有重要作用，感觉神经传导异常较神经运动传导异常出现更早且更为敏感。②针极肌电图检查：运动神经受累时可出现异常。③F波和H反射：可有潜伏期延长，以下肢神经为著。④皮肤交感反应（SSR）测定：SSR潜伏期的测定可用来判断糖尿病亚临床的自主神经病变。⑤定量感觉测定（QST）：可为NCS正常的感觉障碍DPN患者提供一些神经病变的依据。2：MRI检查：对神经根或丛病变者可排除脊柱与椎管内病变和盆腔内占位性病变。3：皮肤活体组织检查：活检皮肤样本的免疫组化染色计算表皮内神经纤维密度，可判断是否存在小神经纤维病，更早发现小神经纤维形态和量的变化。神经活检：非常规手段，仅在病因诊断困难情况下据病情选择。4：其他自主神经功能的测定：不同的自主神经功能有相应的检测方法，如测定卧位和立位或深呼吸试验引起的血压变化，可以反映心脏自主神经功能；心率变异度测定可反映副交感神经的功能；超声膀胱残余尿和尿动力学测定，有助于排尿障碍鉴别诊断。六：诊断标准：①糖尿病史。②周围神经病临床表现（症状或查体体征）和/或电生理检查证据。③（据病史及体征及辅助检查的资料）排除其它原因的周围神经病（询问病前有无感冒、腹泻等前驱病史，有无疫苗接种、手术、移植史等，有无偏食、饮酒史、药物或毒物接触史、周围神经病家族史等用以鉴别诊断）。针对最常见的DSPN及DAN的诊断：1：糖尿病的远端对称性多发性神经病变（DSPN）的筛查与诊断：DSPN的筛查内容（T2DM确诊时或T1DM诊断后5年应进行糖尿病神经病变筛查，随后至少每年筛查1次）：①症状：最常见早期症状为疼痛和感觉异常等；②体格检查：因高达50%DSPN可无症状，无症状时需通过体格检查做出诊断；建议联合应用踝反射、震动觉、压力觉、针刺痛觉、温度觉5项检查来筛查DSPN。踝反射、震动觉和压力觉常反映大纤维神经情况；针刺痛觉和温度觉检查常反映小纤维神经情况。③有条件的可行神经传导功能检查：神经肌电图检查并非诊断糖尿病神经病变的必要手段，但其在糖尿病合并神经病变的鉴别诊断中有重要价值。DSPN的诊断：（1）诊断依据：①明确的糖尿病史；②诊断糖尿病时或之后出现的神经病变（1型5年/2型10年）的临床症状和体征与DSPN表现相符；③排除以下情况：病情进展迅速、病变部位不对称、运动功能损伤明显重于感觉功能损伤等情况时，需排除其他病因的神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征；严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等；维生素B12缺乏；感染（如人类免疫缺陷病毒等）；药物尤其化疗药引起的神经毒性及肾功能不全所致代谢毒物对神经的损伤。神经肌电图检查并非诊断糖尿病神经病变的必要手段，但其在糖尿病合并神经病变的鉴别诊断中有重要价值。（2）诊断分层：①确诊的DSPN：有DSPN症状、有体征、神经传导速度降低；（三项指标）②临床诊断的DSPN：有DSPN症状和1项阳性体征或有2项以上阳性体征；（二项指标）③疑似DSPN：有DSPN症状但无体征或只有有1项阳性体征；（一项指标）④亚临床DSPN：无症状和体征，仅神经传导速度降低；（一项指标）2：糖尿病自主神经病变（DAN）诊断：（1）心血管自主神经病变：表现为静息心动过速、直立性低血压及晕厥、冠状动脉舒缩功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤停或猝死等。可以采用心血管反射试验、心率变异性及体位变化时血压测定、24h动态血压监测等辅助诊断。（2）消化系统自主神经病变：表现为吞咽困难、呃逆、胃轻瘫、便秘及腹泻等。在诊断胃轻瘫之前需排除胃出口梗阻或其他器质性原因。胃电图、测定胃排空的闪烁图扫描（测定固体和液体食物排空的时间）等有助于诊断。13C（碳十三）辛酸呼气试验为无创、简便和可靠的评价胃排空手段，与核素法有较好相关性。（3）泌尿生殖系统自主神经病变：膀胱功能障碍表现为排尿障碍、尿失禁、尿潴留、尿路感染等。超声检查可判定膀胱容量、残余尿量等，有助于诊断糖尿病神经源性膀胱。性功能障碍在男性可导致勃起功能障碍和（或）逆向射精，在女性表现为性欲减退、性交疼痛。对于勃起功能障碍应进行性激素水平测定排除性腺机能减退。此外还应排除药物及其他原因导致病变。（残余尿量指排尿结束时残留在膀胱内的尿量正常值＜10ml，通过超声检查来测量，先憋尿后做泌尿系统超声，然后排尿后再做膀胱超声检查测量残余尿量，如超过50ml，甚至超100ml，认为是病理状态）。（4）其他自主神经病变：表现为出汗减少或无汗导致手足干燥开裂，易继发感染。对低血糖感知异常，当支配内分泌腺体的自主神经发生病变时低血糖时应激激素如儿茶酚胺、生长激素等分泌常延迟或减少，造成对低血糖感知减退或无反应，低血糖恢复的时间延长。七：鉴别诊断：1：症状为肢体麻木、疼痛、无力时应与下列疾病鉴别：①格林巴利综合征（GBS）：是一类免疫介导的急性炎性周围神经病，呈急性起病，病前多有呼吸道或胃肠道感染史，临床症状多在2~4周左右达高峰；表现为对称性肢体和延髓支配肌肉、面部肌肉无力，可伴有感觉异常和自主神经功能障碍，运动障碍重、感觉障碍轻，四肢腱反射减低或消失；严重者出现颈肌和呼吸肌无力，导致呼吸困难，危及生命。实验室检查常有脑脊液蛋白定量增高，细胞数正常或轻度增高。②中毒性末梢神经炎：一般有药物中毒或农药接触史，且其疼痛症状较糖尿病神经病突出。③其他各种原因所致的慢性周围神经病：包括慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）、营养缺乏、异常球蛋白血症、肝功能不全、肾功能不全、甲状腺功能减退症、恶性肿瘤、结缔组织病、感染性疾病以及遗传病等鉴别。④肌肉病：肢体无力者要与肌肉病相鉴别，肌病多数有肌肉萎缩（少数不伴肌肉萎缩），肌无力以近端无力常见，没有感觉障碍，可通过肌酶测定、肌电图检查等进行鉴别。⑤颈椎、腰椎病：表现为肢体疼痛、麻木的患者需与颈椎、腰椎病相鉴别。腰骶神经根神经丛分布区的疼痛和感觉障碍，伴或不伴肌肉无力和萎缩，可以是糖尿病性神经根神经丛病，较为少见。神经根型颈椎、腰椎病具有较典型的神经根症状（手臂、下肢的麻木、疼痛），其范围与脊神经所支配的区域一致，臂丛牵拉试验或直腿抬高试验阳性，MRI检查所见与临床表现相符。2：颅神经受累的DPN可致支配眼外肌、球肌或面部肌肉的麻痹，需与下列神经系统疾病相鉴别：①脑干梗死：突起发病，症状数分钟至数小时内达峰，肢体瘫痪为上运动神经元性，表现为病理征阳性及后期肌张力升高，颅脑MRI可发现急性梗死灶。②颅内动脉瘤：糖尿病性动眼神经麻痹需与颅内动脉瘤鉴别，"瞳孔保留"的不完全性动眼神经麻痹是糖尿病性动眼神经麻痹的特点。对于单纯动眼神经麻痹的患者一定要特别关注瞳孔的检查，一旦发现伴有瞳孔大小的改变，一定要设法排除颅内动脉瘤。3：自主神经病的鉴别：要与心脏或胃肠道器质性疾病鉴别，此类疾病常有相应脏器病变的症状及体征，实验室检查常有相关的阳性发现，例如通过胃镜鉴别消化性溃疡病，肠镜鉴别慢性结肠炎，膀胱镜鉴别膀胱肿瘤等。4：与下肢血管（动脉/静脉）病鉴别：糖尿病下肢血管病者可有间歇性跛行、静息痛等症状，以及足背动脉搏动减弱或消失、皮肤发冷及紫绀等体征，通过下肢血管超声以及血管造影检查能够与DPN鉴别。八：治疗：亚临床阶段时已经出现神经损害，一旦筛查阳性考虑DPN应尽早治疗。早期治疗可逆转或明显改善神经病变；并降低足部溃疡和截肢发生率；改善糖尿病心脏自主神经病使患者对心肌缺血的感知而不易发展为无痛性心梗/猝死。故对糖尿病者出现周围神经功能障碍症状和/或体征（症状和体征任何一种表现）时，即可考虑做出临床诊断并开始治疗，密切观察治疗效果及安全性。1：针对病因治疗—控制血糖：是目前唯一可阻止DPN发生和发展的措施。2：针对发病机制治疗（口服药物一般可长期使用）（1）神经修复：甲钴胺、B族维生素神经生长因子等。（2）改善微循环：周围神经血流减少是发病重要因素，扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞血氧供应，可有效改善症状。常用前列腺素E1、贝前列素钠、胰激肽原酶、西洛他唑、己酮可可碱、钙拮抗剂、活血化瘀类中药有一定效果等。（3）改善代谢紊乱：醛糖还原酶抑制剂依帕司他等。（4）抗氧化应激：常用药α-硫辛酸。3：对症治疗（针对远端对称性多发性神经病变（DSPN）的疼痛/糖尿病自主神经病变（DAN）的症状治疗）（一）神经痛：①抗惊厥药：普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠、托吡酯等。普瑞巴林（或加巴喷丁）作为初始治疗药。②抗抑郁药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）类药物：如度洛西汀、文拉法辛、西酞普兰。度洛西汀可作为初始治疗药。三环类抗抑郁药物：如阿米替林、丙米嗪，对合并睡眠障碍者效果更好，但需注意该药严重的不良反应，从小剂量开始。③抗抑郁药和抗惊厥药无效时：选用阿片类制剂曲马多或羟考酮，具有成瘾性和呼吸抑制等并发症风险较高，不推荐作为治疗痛性神经病变的一、二线药物。④非药物治疗（对周围神经疼痛的非药物治疗）：a：局部治疗：辣椒素可耗竭传入神经的P物质的作用，每天涂抹3~4次可缓解和减轻疼痛，通常2周起作用，不良反应为涂抹部位出现烧灼感、麻刺感、红肿和叮刺感。b：外周神经减压手术：周围神经起始于脊髓并支配手指及足趾的通路上存在多处生理解剖性狭窄，如尺管、腕管、膝旁和跗管等，高血糖代谢引起神经肿胀在解剖狭窄部位发生卡压导致DPN者出现症状，通过外科手术切开肌腱、韧带或者纤维组织，松解神经通路上的解剖性狭窄部位，对受卡压周围神经进行减压，改善神经血供，增加神经顺应性，以达到有效缓解疼痛，改善肢体麻木的目的。并可减低肢体溃疡和截肢的发生率，但并非所有的DPN患者均适合手术治疗，四肢远端对称性的DPN或血糖波动引起的急性痛性DPN行手术治疗不能获益。c：经皮神经电刺激、针刺治疗和脊髓电刺激等，后者可对某些慢性难治性神经痛有效，但长期疗效仍需大样本研究证实。经皮神经电刺激是由适当强度频率的电流，连续、轻柔的刺激神经、肌肉和细胞，激发身体自然产生吗啡，阻断、舒缓疼痛的讯息。因它使用的是电气故被归类为“自然疗法”的一环，近十年来已不再局限于止痛功能，微量近似人体的电流，还可刺激组织再生，组织再生是一系列的热能与电气化学反应，也就是细胞再生过程需少量电讯号作为再生过程中所需能量。故经皮神经刺激疗法可处理淋巴再生、促进伤口复原及控制疼痛。d：心理疗法：训练患者认识和感知对战胜疼痛反应的重要性，传授患者控制生理过程中的技巧，如肌肉的紧张与放松等。（二）各系统自主神经病变（DAN）症状：①心血管：直立性低血压：抗高血压慎用利尿剂和α1受体阻滞剂，米多君是周围选择性/直接α1肾上腺能受体激动剂用于治疗直立性低血压，应用时逐渐加量。明显直立性低血压者还可用弹力袜，但需注意下肢血液循环情况。同时告知缓慢起立。②消化系统：a：胃肠道排空功能减退（胃轻瘫）：低纤维、低脂肪膳食，停影响胃动力药：鸦片类制剂、三环类抗抑郁剂等；短期用胃肠动力药：多潘立酮：外周性多巴胺受体阻滞剂10mg、3次/d，餐前30min服；西沙必利或莫沙比利：刺激肠肌层神经丛增加乙酰胆碱释放10mg、3~4次/d，4周为1个疗程；甲氧氯普胺（胃复安）：兼胆碱能和抗多巴胺能作用，易透过血脑屏障出现锥体外系反应不宜长时间用，10mg、3次/d；针灸、中药有一定效果。b：腹泻：可乐定：兴奋肠黏膜α2肾上腺素受体，增加机体对水钠吸收起到止泻；剂量0.1~0.6mg、2次/d，使用时防止直立性低血压；盐酸帕罗哌丁胺：作用于肠壁神经阿片受体，抑制乙酰胆碱和前列腺素的释放使肠蠕动减少，排便次数减少，首剂4mg，每次在不成形的大便后再服2mg，每日不超过16mg，逐渐调整剂量，腹泻停止后应及时停药；蒙脱石散：为吸附止泻剂，吸附无消化道表面，对消化道内病毒、病菌及产生毒素固定抑制作用，减少这些物质对胃肠黏膜的损害，过量服用易致便秘；调节肠道菌群药。c：便秘：多吃富含粗纤维食物，必要时用不为肠道所吸收胃肠动力药。③泌尿及生殖系统：尿潴留：轻者热敷或按摩等下腹加压，重者新斯的明（抗胆碱酯酶药物抑制胆碱酯酶的活性发挥拟胆碱作用）0.25~0.50mg肌肉注射，严重者行导尿术或留置尿管，必要时膀胱造瘘。性功能障碍：其病因较为复杂，既有自主神经病的影响因素，也有心理和其他影响因素