课件地贫筛查含点突变

？四儿女同患“地贫”百万治疗费无着落（图）时间：2012-04-18

08:16:09

来源：广州日报

作者：李立志来自怀集县梁村镇百德村的村民梁为红，一家四儿女同时患上了地中海贫血，随时可能病危。梁

为红是普通打工者，妻子在家务农，家庭月入不足2000元。在当地政府发起爱心捐赠活动后，家乡的一所医院愿意对发病最早的大女儿进行免费治疗，其他三个儿女仍面临困境。地贫治疗费用昂贵，三人需要150多万元，这个濒临绝境的家庭急需援手。四儿女同患“地贫”百万治疗费无着落（图）时间：2012-04-18

08:16:09

来源：广州日报

作者：李立志目前，梁梅青和梁拉弟每个月都要输两次血，每次费用为3000元。四个孩子都要靠吃药排除体内的铁，一瓶去铁酮片就要700元。记者看到梁乾广的病历上写着，“建议干细胞移植，预计手术费30万元”。截至记者发稿，当地政府和慈善机构已经为梁家筹集善款近30万元，但这笔钱距150多万元的治疗费缺口尚有较大距离。β－地中海贫血家庭女儿：重型β地贫儿子：重型β地贫父母：轻型β地贫Barts’水肿胎(a-地贫纯合子)父母：轻型α地贫如何生一个正常孩子？地中海贫血筛查与诊断概

述地中海贫血（thalassemia）又称海洋性贫血，常染色体隐性遗传，溶血性贫血。珠蛋白基因缺陷，使血红蛋白中的珠蛋白链有一种或几种合成减少或不能合成,引起血红蛋白的组成成分发生改变而导致的溶血性贫血。溶血性贫血分2类型：α型和β型α珠蛋白基因簇位于16p13.33-p13.11β珠蛋白基因簇位于11p15.5Thalassemia地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一中国南方不同高发地区人群携带率1

~

23%地中海贫血国内地中海贫血的流行病学长江以南均为高发地区广东、广西、海南、四川、重庆、湖南、江西等省区发病率较高，北方较为少见。2003年广东省地贫病流行病学抽样调查显示：地贫基因总携带率为11.07％。——（数据来自广东省地中海贫血防治协会）2003年广东省每9个人有1个人是地贫基因携带者广东省最新流行病学2013年广东省地中海贫血预防控制项目第四次专家会议发布了最新的广东地贫防控项目基线调查结果。由广东省妇幼保健院院长张小庄牵头的课题组，经对全省21个地市的14332对户籍住院分娩孕产妇夫妇进行检测，发现地贫基因携带率为16.8%；这些夫妇所分娩胎儿中，地贫基因携带率为16.0%。广东省最新流行病学广东省每6个人有1个人是地贫基因携带者！！！地中海贫血遗传给下一代规律？地中海贫血遗传模式——常染色体隐性遗传临床特征小细胞、低色素性溶血型贫血（血常规MCV/MCH）黄疸肝脾肿大(脾大明显)骨髓扩增发育迟缓颅面骨呈特殊面容(地贫面容：头大、眉距增宽、鼻梁低平、颧骨突出)Bart’s

水肿胎(α地贫,宫内或出生后半小时内死亡)地中海贫血分类？α？β

？α地贫类型标准型α地贫（-α/αα）静止型（-α/-α）或（--/α

α）中间型：HbH

病（-α/--）重型：巴氏水肿（--/--）α珠蛋白链正常（αα/αα）α-地中海贫血的危害重型a地贫:巴氏胎儿水肿综合征•胎儿30-40周流产、死胎或者产后半小时死亡胎儿呈重度贫血、水肿、肝脾肿大β地贫类型轻型中间型重型其他少见类型β地贫β珠蛋白链异常：β0

、

β+Β-地中海贫血的危害重型b地贫•出生时无症状，出生后半年内发病多于未成年前因严重贫血而夭折如果输血和去铁治疗可维持生命,即使进行造血干细胞移植，不但花费巨大，目前成功率也仅在70%左右，而且医疗费用昂贵。地中海贫血——血液学特征？α地贫的血液学表型特征RBC

参数：MCV

fl

(<82

fL)、MCH

fl

(<27

pg)Hb电泳分析：Hb

A2

fl

(<2.5

%)Hb

Bart’s、Hb

H(多见于脐血或Hb

H病)类型 分子构成 含量α2β2HbA

97%HbA2α2δ22%HbFα2γ21%β地贫的血液学表型特征RBC

参数：MCV

fl

(<82

fL)、MCH

fl

(<27pg)Hb电泳分析：Hb

A2

›

(>3.5

%)类型 分子构成 含量α2β2HbA

97%HbA2

α2δ2

2%α2γ2HbF

1%地贫表型筛查策略筛查指标血常规—初筛Hb电泳—初步确定地贫类型

HbA2<2.5%--α

地贫

HbA2>3.5%--β

地贫H包涵体（镜检）异常血红蛋白带（高效液相色谱法）地中海贫血的检测项目筛查项目1.血常规2.血红蛋白成份分析诊断项目3.地贫基因分型→α地贫基因缺失（SEA,3.7,4.2)→α地贫基因非缺失（CS,QS,WS）→β地贫基因分型（17个位点）4.地贫基因点突变测序、MLPA血红蛋白成份分析报告单解读地贫基因分型种类：可检出6种常见的α地中海贫血和17种β地中海贫血含：3种常见的α地中海贫血点突变β地中海贫血：β0类型突变位点（β—珠蛋白完全不能合成）：IntM、含41-42M，31M，14-15M、17M、-71-72M、IVS1-1M、43M，27/28Mβ+类型突变位（β—珠蛋白合成但合成量减少）：654M，-28M，bEM，-32M，-29M，-30M，CAP，IVS1-5M地中海贫血的遗传咨询与指导咨询的对象主要包括：1先证者的双亲或其他家系成员2曾经生育过重型地贫患儿的夫妇3在遗传筛查中发现的基因携带者4

有原因不明的流产史、死胎史及新生儿死亡史的夫妇5近亲结婚的夫妇a地中海贫血的遗传咨询：静止型静止型标准型β地中海贫血的遗传咨询：轻型α复合重型β产前诊断定义：产前诊断：采用遗传学检测和影像学检查方法对高风险胎儿进行明确诊断，并通过知情同意的医学处理，减少严重出生缺陷的出生。用于妊娠9-12周途径：宫颈/腹部检查：染色体、DNA、酶活性并发症：感染、流产、肢体缺损经腹经宫颈绒毛活检CVSChorionic

villus

sampling9~11W10~12W最佳时间为16-22周最安全，胎儿丢失率

0.6%检查：细胞：染色体、酶活性上清液：AFP羊膜腔穿刺Amniocentesis18周至分娩前所有血液检测项目检验方法简便、准确需要较高技术胎儿丢失率为1-3%脐带穿刺

Cordocentesis地中海贫血a点突变α地贫类型标准型α地贫（-α/αα）静止型（-α/-α）或（--/α

α）中间型：HbH

病（-α/--）重型：巴氏水肿（--/--）α珠蛋白链正常（αα/αα）α-地中海贫血α-地中海贫血（简称α-地贫）是一种由于α-珠蛋白基因突变导致肽链表达失衡而产生的单基因遗传血液病。缺失型α地贫：由于α珠蛋白基因发生缺失所引起α-地贫*非缺失型α地贫：由于α珠蛋白基因发生单个碱基突变或少数几个碱基缺失所引起中国常见的非缺失型α地贫：TerminatorHb

CS

a2

CD

142

TAAfi

CAA

(Gln)mutationHb

QS

a2

CD

125

CTGfi

CCG

(Leufi

Pro)Hb

WS

a2

CD

122

CACfi

CAG

(Hisfi

Gln)Unstable

HbUnstable

HbCS为主要的非缺失型α-地贫，约占总数的66%－82%；QS约占4%－17%；WS在广东海南发生率偏低，但在广西发生率还要高于QS和WS。广东省人群中a地贫的携带者频率基因变异等位基因数频率(%)a

地贫染色体4788.53(--SEA)

缺失2324.14(-a3.7)缺失1743.10(-a4.2)缺失530.95(aaCS)突变100.18(aaQS)突变20.04Xu,

et

al.

J

Clin

Pathol

2004,

57:517-22.广州市，a地贫占比7.8%，其中a点突变占3.57%，相当于1000人有2.8人是属于a点突变漏检人群。案例案例：地贫基因分型（全套）阴性、a地贫点突变阳性。给医院造成漏检法律诉讼后，“全套”字体删除，往后医院进行地贫基因诊断纳入a地贫点突变，并且告知不排除罕见类型需要基因测序可能性。a地贫非缺失型的重要性血红蛋白H病：属于a地贫中间型，包含（-a/--)或者（--/aT

a)CS/QS/WS代表aT与HBbart’s类似，HBH病的氧亲和力高，失去运氧能力；同时易形成HBH包涵体，使红细胞膜受损，导致被脾脏破坏，形成中等或叫严重的溶血性贫血。因此，非缺失型aT比缺失型地贫临床症状更严重*血红蛋白H病（HBH病）临床特征患儿出生时一般无贫血，肝脾无肿大，但红细胞形态异常。

HBH病的临床表现常于半岁后才贫血加重。患儿主要表现为轻至中度贫血，约70%病例肝脾肿大，以脾大为主，可有黄疸。当继发感染或服用氧化性药物后可出现溶血而加重贫血。少数患儿由于骨髓造血功能较好，贫血可以较轻。病情严重者不亚于重型地中海贫血，但也少数病例可以度过一生而无明显症状。标准型和静止型患者中有1.68%漏检风险；HBH病患者中，有26.9%漏检风险；a地贫非缺失型重要性1）作为a-地贫的三种缺失型的补充，对怀疑a-地贫有漏诊的患者进行CS、QS、WS的诊断，确定具体的基因型；2）对有地贫临床症状却没检出缺失型a-地贫和

β-地贫的病人进行诊断,防止漏诊；例如（

a

a/aT

a)病人3)对临床表现为重型地贫，而缺失型a-地贫检测却为轻型的病人进行诊断,防止漏诊。例如（--/aT

a)病人遗传咨询HBH病的产前诊断和选择性流产目前尚未达成共识。因此，对确诊的HBH病胎儿的家属，应该详细讲解患儿出生后的并发症、治疗方法及相关问题，在此基础上尊重孕妇及其配偶的选择。案例一XXX人民医院，产科门诊，36岁林女士，同时检测地中海贫血基因分型（a地贫缺失+a地贫点突变+β点突变），结果a地贫缺失、β点突变未见异常但同时在a地贫点突变查出是双重杂合子，属于标准型a地中海贫血携带者。解析：地中海贫血倘若仅仅查a缺失+β点突变，会存在漏检风险。提示：a点突变应用，有利于查出a点突变患者，又降低医院风险，尤其是地中海贫血在广东省是高发省份。案例二：XXX人民医院，妇产科，26岁龙女士，同时检测地中海贫血基因分型（a地贫缺失+a地贫点突变+β点突变），结果是β地贫携带者，a地贫未见异常；但同时在a地贫点突变查出CS点突变，属于

a复合β地贫患者。

解析：在地中海贫血患者中，往往β地贫患者会出现复合a地贫情况发生，假如老公属于标