第十六章制剂新技术讲义课件

第16章制剂新技术固体分散技术包合技术微囊与微球的制备技术脂质体的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术第一节固体分散技术一、概述固体分散体（soliddispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。固体分散技术

固体分散技术1961年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。

依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。固体分散技术的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料一、水溶性载体材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63ºC），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，易但吸潮。其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。二、难溶性载体材料

纤维素类：乙基纤维素（EC）是一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。

聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit

（包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等三、肠溶性载体材料聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。固体分散体的类型简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。固体溶液：药物在载体材料中一分子状态分散。按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。固体分散体的制备方法一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。二、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）。四、溶剂-冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。六、双螺旋挤压法：固体分散体的速释和缓释原理速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。固体分散体的物相鉴定

溶解度及溶出速率热分析法粉末X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法定义发展组成及分类包合原理包合材料第二节包合技术定义包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物（inclusioncompound）：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。包合物的组成主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊包合物的分类按主分子的构成分为：多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚单分子包合物：环糊精大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：管形包合物笼形包合物层状包合物管形包合物层状包合物笼形包合物包合材料环糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有α、β、γ三中CYD，最常用的为β-CYD。1.环糊精的分子结构实例照片三种CYD的基本形质项目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖单体数678Mr97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）14518.5232结晶形状（从水中得到）针状棱柱状梭柱状

ß-CD不同温度的水中溶解度温度（℃）20406080100水溶解度（g/L）1837801832562.环糊精衍生物由于β-CD在圆筒两端有7个伯羟基与14个仲羟基，其分子间或分子内的氢基阻止水分子的水化，使β-CD水溶性降低。如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入β-CD分子中与羟基进行烷基化反应，破坏了β-CD分子内的氢键形成，使其理化性质特别是水溶性发生显著改变。

β-环糊精的衍生物包合原理物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。图例两种CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛包合物的特点

增加药物的溶解度和溶出度液体药物粉末化与防挥发掩盖药物的不良臭味和降低刺激性提高药物稳定性防氧化防光分解防热破坏包合物的制备

一、饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。

二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。

三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。

四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。饱和水溶液法

将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。制备条件：①包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；②客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：6时包合效果比较理想。③包合时混合时间30分钟以上。包合物的验证方法（一）X射线衍射法（二）红外光谱法（三）核磁共振谱法（四）荧光光谱法（五）圆二色谱法（六）热分析法（七）薄层色谱法（八）紫外分光光度法第四节微囊与微球的制备技术

微囊（microcapsules）即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药壳型微囊。

微球(microspheres)系药物溶解和(或)分散与高分子材料中于实体中，形成骨架型微小状实体。微囊与微球的粒径范围为1-250m，其大小因使用目的而异。

药物微囊化的目的：1、掩盖药物的不良气味和口味；2、提高药物稳定性；3、减少对胃的刺激；4、减少复方药物的配伍变化；5、使液态药物固体化；6、可制备缓释或者控释制剂；7、可使药物浓集于靶区；8、用于生物活性药物包囊。微囊的囊心物(corematerial)即是被包囊的特定物质，主药和附加剂（固体或液体）如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。囊心物囊材对囊材的一般要求：性质稳定有适宜的释药速率无毒、无刺激能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点囊材分三类：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖。2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)等。3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。微囊化方法一、物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。

微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。

固体或液体药物3%-5%明胶溶液

混悬液（乳状液）

50ºC，加10%醋酸溶液调节

pH3.5-3.8，加60%硫酸钠

凝聚囊

加稀释液

沉降囊

15ºC以下，37%甲醛溶液

（20%NaOH调节pH8-9）

固化囊

水洗至无甲醛

微囊

单凝聚法制备微囊的工艺流程流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在pH为3.2-3.8之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳pH范围是8-9。

RNH2+OHC－（CH2）3—CHO+H2NR’RN=CH—（CH2）3CH=NR’+2H2O微囊化物理化学方法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法2、复凝聚法(complexcoacervation)利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物(芯材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)，然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：CMC、CAP等。可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)。复凝聚法的工艺流程微囊化方法二、物理机械法：在气相中进行微囊化喷雾干燥法喷雾凝结法流化床包衣法多孔离心法超临界流体法微囊化方法三、化学法：在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。界面缩聚法辐射交联法常用的材料：天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等合成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。微球的制备成球技术

1.乳化交联法

本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的W/O型或O/W型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。

明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法

利用醇醛缩合反应进行交联法利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、壳聚糖等。如以药物、PVA、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成W/O型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。

醇醛缩合反应工艺流程

2.液中干燥法本法以药物与聚酯材料(或其它高分子材料)组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的O/W型乳状液，加水萃取(亦可同时加热)挥发除去有机相，即得微球。

3.喷雾干燥法将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微球。如磷酸地塞米松微球的工艺流程：影响微球质量的因素

1.不同成球方法的影响2.溶剂的影响3.药物性质的影响4.材料的影响5.药物与材料比的影响6.表面活性剂的影响7.搅拌速率的影响8.其它因素的影响白蛋白微球白蛋白是体内的生物降解物质，注入肌体后，在肌体的作用下逐渐降解后清除，性能稳定、无毒、无抗原性。

热变性法：将药物与25%的清蛋白水溶液混合，加入含适量乳化剂的棉籽油制成W/O的初乳。另取适量油加热至100-130°C或着160-180°C（根据药品性质与释放速度而定），控制搅拌速度将初乳加入热油中，约20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得。白蛋白微球化学交联法用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性常用的交联剂有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮对苯酰氯等。聚合物分散法界面缩聚法白蛋白微球

目前已经研制的白蛋白微球有：环丙沙星白蛋白微球：采用“喷雾干燥-热变性”工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物在呼吸道底部的分布。氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒径较小（0.4-1.0μm），企图通过静脉注射达到靶向目的。聚乳酸、聚乳酸乙酸微球

聚乳酸（PLA）是一种无毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLA和PLCA微球均采用乳化分散法和相分离凝聚法制备。相分离法适合水溶性药物微球的制备，乳化分散法对水溶性、脂溶性药物均适宜。明胶微球明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。有人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指数。壳聚糖微球

壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷雾干燥、液中干燥等方法。聚羟基丁酸酯微球聚羟基丁酸酯（PHB）为微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解周期。适合作为中长期控释药物的载体。磁性微球首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织的特异性，提高疗效，减少不良反应。生物粘性微球生物粘性微球只指药物与粘附材料发散在载体中或者与粘附材料包被含药微球而制得。治疗时，微球到达黏膜表面时，其中黏附材料可与生物黏膜产生黏附作用，从而在黏膜表面滞留较长时间，持续释放药物。其材料有脱乙酰壳多糖、聚丙基纤维素、卡波泊、羧甲基纤维素钠（CMC-Na)等。制备方法有喷雾干燥、溶媒干燥法等。目前处在研究阶段。影响微囊或微球粒径的因素1、药物的粒经通常如要求微囊粒微约为10μm时，囊心物粒径应达1-2μm；要求微囊粒微约为50μm时，囊心物粒径应达在6μm以下。2、载体材料的用量一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。

3、制备方法4、制备温度一般温度愈低，微囊或微球粒径愈大。5、制备时的搅拌速度在一定程度下高速搅拌，微囊或微球粒径小；低速搅拌，微囊或微球粒径大。但无限制地提高搅拌速度，可能因碰撞合并而粒径变大。6、附加剂的浓度药物在微囊或微球中的分散状态药物在微囊中的分散状态：溶解在微囊内；以固体状态储库在微囊内；药物被溶解或黏附在微囊表面。

药物在微球中的分散状态：溶解在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；药物被吸附或镶嵌在微球表面。

微囊与微球中药物的释放药物透过囊膜或骨架扩散；囊膜或骨架的溶解；囊膜或骨架的消化与降解。微囊、微球的质量评价1、形态、粒径及其分布可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物，微球应为圆整球形或椭圆形的实体。用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察500个微囊或微球，并将粒径范围划分为若干单元(如5-10、10-15、15-20m等)。粒径分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。跨距=(D90-D10)/D50式中D10

、D50、D90分别表示有10%、50%、90%微囊或微球的粒径均小于该值的粒径。2、药物含量测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则：应使药物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。3、药物的载药量(drug-loadingrate)和包封率(entrapmentrate)载药量=(微囊（球）内的药量/微囊（球）的总重量)100%包封率=[微囊（球）内的药量/(微囊（球）内的药量+介质中的药量)100%包封产率=[微囊（球）内的药量/投药量)100%载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95%的微囊，而用相分离法制得的微囊包封产率常为20-80%。4、微囊中药物的释放速度可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定。5、有机溶剂残留量参考ICH规定第六节脂质体的制备技术脂质体（Liposomes）：是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。分类：单室（大单室和小单室）、多室脂质体脂质体的组成和结构：脂质体系由磷脂和胆固醇组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团。脂质体常用的膜材

磷脂类：卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（PE）、合成二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱（Syntheticdipalmitoyl-DLα-phosphatidyl

choline

简称DPPC）、合成磷脂酰丝氨酸（PhosphatidylSerine,PS）、磷脂酰肌醇（Phosphatidyl

inostiols简称PI）等胆固醇类：胆固醇、胆固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛胆酸钠等结构简图

磷脂结构式

胆固醇（cholesterol,CH）结构图

卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式

单室脂质体的结构图

多室脂质体的结构图

脂质体的性质1.相变温度当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物理性质的一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶”态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度（phasetransitiontemperature）。

2.脂质体荷电性含酸性脂质，如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。脂质体的作用特点1.脂质体的靶向性

（1）被动（天然）靶向性：（2）物理和化学靶向性：（3）主动靶向性：2.脂质体的长效作用（缓释性）3.脂质体降低药物毒性4.脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性5.脂质体的细胞亲和性与组织相容性脂质体作为药物载体的应用

1.抗肿瘤药物的载体2.抗寄生虫药物载体3.抗菌药物载体4.激素类药物载体5.酶的载体6.作为解毒剂的载体7.作为免疫激活剂、抗肿瘤转移8.抗结核药物的载体9.脂质体在遗传工程中应用10.脂质体作为基因治疗药物的载体脂质体的制备方法

（一）薄膜分散法（Thin-filmdispersionmethod）又称干膜（分散）法，系将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层（Largemultilamellar）脂质体，其粒径范围约1-5μm。

1.干膜超声法将薄膜法制成的大多层脂质体用超声波仪超声处理，则根据所采用超声的时间长短而获得0.25-1μm的小单层（Smallunilamellar）脂质体。将其通过葡聚糖凝胶（SephadexG-50或G-100等）进行柱层析，分离除去未包入的药物即得到脂质体混悬液。用此法制得的脂质体小而均匀，适合于包裹多种物质，如化学药品、生物活性物质、蛋白质等。本法的缺点是药物包裹的百分率不高。2.薄膜—振荡分散法将制备的脂质体干膜加入缓冲溶液后，用液体快速混合器振荡12min（25℃）则形成脂质体。将“薄膜—搅拌分散法”制备的较大粒径脂质体通过组织捣碎机或高压乳匀机匀化成较小粒径的脂质体。

3.薄膜—匀化法4.薄膜—挤压法最早由Olson提出，当把薄膜法制备的大小不一的MLV连续通过孔径0.1-1.0μm的聚碳酸纤维膜后，发现不但脂质体的大小分布趋于均一，且单层脂质体的比例也有增多。用一般的微孔滤膜以注射器加压便可代替抽滤装置。将反相蒸发法（REV）制备的单层脂质体再经微孔滤膜挤压过滤，可得到很好的结果。（二）逆相蒸发法Reverse-phaseevaporationmethod（REV）最初由Szoka提出，一般的制法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚等，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1∶3～1∶6）进行短时超声，直至形成稳定的W/O乳剂。然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转帮助器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得到大单层脂质体（200-1000nm）。

（三）复乳法（doubleemulsionmethod）1.由Matsumoto等报道：指将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化（第1次），形成W/O的反相胶团，减压除去部分溶剂或不除去也可，然后加较大量的水相进行（第2次）乳化，形成W/O/W复乳，减压蒸发除去有机溶剂，即得脂质体。此法包封率为20-80%。

2.由Kim（1981）提出，操作分2步：第1步，将类脂溶于有机溶剂（氯仿），加入待包封物质（药物）溶于150