药物化学人卫版教学课件2

一

概述二吩噻嗪类及其衍生物三丁酰苯类第三节抗精神病药物

（antipsychotics）一、概述1、精神失常：由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要包括：精神分裂症躁狂症、抑郁症焦虑症2、病因：精神分裂症：可能与患者脑内多巴胺（DA）有关。抑郁症：可能与患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺降低有关。3、抗精神失常药物

4、作用机制

目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。该类药物能阻断（拮抗）中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA的功能，从而发挥其抗精神病作用。同时，因对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致了锥体外系的副反应。二、吩噻嗪类及其衍生物（zphenothiazines）1、药物发展

1930s:发现吩噻嗪衍生物异丙嗪（promethazine非那根），它具有抗组织胺作用。同时也发现具有一定的镇静作用。

氯丙嗪和异丙嗪及哌替啶（度冷丁）加在一起作为人工冬眠混合液。用药后，病人变得安静、思睡，对手术的焦虑和紧张减轻，但意识不丧失，因而推荐这一效应可作为精神病治疗之用。1952年，单独用氯丙嗪对精神病人进行研究，先用于躁狂病人获得成功发现治疗适应症扩大到严重精神障碍，特别是精神分裂症，并发现不断对新病人，而且对许多病程长，住院多年，预后较差的慢性病人也有明显的疗效。氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。掀开了精神病治疗史上的新篇章，也为精神病药理学发展奠定了基础。2、结构特征及结构改造为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物结构改造的部位集中在三环的取代基对10位N上侧链上碱性基团的变换，及三环的生物电子等排体等三方面吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都有密切关系。（1）吩噻嗪环上C2取代基改变

2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。

2位引入取代基的吸电子能力越强，作用越强。抗精神病的作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，2位取代基对活性大小的影响是：-CF3>-Cl>-CO-CH3>-H>-OH当2位引入S的取代基时，镇静作用增强，且锥外体系副作用（Extrapyramidalsideeffects,EPS）减轻。

硫利达嗪（Thioridazine），锥体外系副作用很弱，主要用于治疗精神分裂症，此外，还具有较强的降血压作用。硫乙拉嗪（Thiethylperazene），用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐哌泊噻嗪（Pipotiazene）哌泊噻嗪常用其棕榈酸酯，到体内分解释放出哌泊噻嗪产生作用，所以作用时间长，一般4周注射一次，对慢性精神病有明显的改善作用。（2）10位侧链的二甲胺基的改变本类药物抗精神病药的基本结构特征：----10位N原子与侧链碱性氨基间相隔3个直链碳原子时作用最强

侧链：直链、支链、或成为杂环的一部分

碱性氨基部分：除二甲胺基外，可以是氮杂环，eg，哌嗪、哌啶，以上看出，该类药物的发现是从抗组织胺药物的副作用开始的。即：一类药物的副作用可以导致另一类新药的产生，这也是寻找新药的途径。（3）长效制剂：

前药(prodrug)是指一类经过化学结构修饰后，在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，原来的药物为母体药物（parentdrug）,修饰后得到的化合物为前体药物。

（4）母核的改变---硫杂恩类

吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代，eg，N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。bioisostere定义：具有相似的物理和化学性质（体积、电负性、脂水分配系数、立体化学等）的基团或分子，会产生大致相似的或相关或者拮抗生物活性。因此，当分子或基团的外电子层相似，或电子密度由相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或称作为非经典的电子等排体(nonclassicalisosters)。3、吩噻嗪类药物的体内代谢及稳定性（一般性质）----主要代谢有硫原子氧化该类药物具有吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。----N-10或侧链N的脱烷基反应

----苯环羟基化，其稳定性受温度，PH，是否有氧、光等影响,使用时，加一些抗氧化剂，eg，Vc，氢醌等，阻止氧化变成红棕色。有一些病人在日光强烈照射下会发生严重的光化毒反应。皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。4、吩噻嗪类药物与受体作用方式

吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体，被认为药物与受体间的作用为三点相互学说，即药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分：A区：立体专属性最小，但要求分子侧链中的碱性基团必须与受体一较窄的凹槽相适应。B区：立体专属性最高，N10位侧链部分。即主要表现必须由三个成直链的碳原子组成。

C区：噻嗪环部分，是与受体表明作用的重要部分。吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直。5、构效关系

吩噻嗪环上2位取代引起分子不对称性，导致10位侧链倾向于2位取代的苯环一侧，这是该类药物产生活性的重要结构特征。（1）吩噻嗪环具有高度立体专属性（受体要求），作用于多巴胺受体（2）N10位上侧链以3个碳最为合适，若侧链上第二碳原子上有支链，生理活性会有差异，取代后的化合物产生的光学异构体不同，活性左旋>右旋，而且该碳链的自由旋转是必需的，若受空间位阻，活性降低。（3）2一位取代是唯一能增强活性的位置。X-取代基的性质决定了环系的电子密度，亦涉及到N和S原子周围的电子密度，化合物的活性与X取代基吸电子能力成正比。优势构象（preferentilconformation）：在有机化合物中分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原子上的原子或原子团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。药效构象(pharmacophoricconformation)：药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象。药效构象不一定是药物的优势构象。研究表明：在氯丙嗪的优势构象顺式构象中，侧链倾斜与于有氯取代的苯环方向，这种优势构象可与多巴胺的优势构象部分重叠。有利于药物与多巴胺受体结合。氯丙嗪的吩噻嗪环上的2位氯原子引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环是药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用。

氯丙嗪与多巴胺的构象

这也是吩噻嗪类药物2位有取代基时活性强的原因。5、典型药物（1）盐酸氯丙嗪（冬眠灵，氯普吗嗪）结构：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸结构特点：分子中2-位的Cl原子的作用：引起分子不对称---抗精神病作用药物的重要结构特征，侧链倾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子则无抗精神病作用。理化性质：①、还原性含有噻嗪母核，易被氧化易氧化，在空气中，日光中放置渐渐变；水溶液（注射液）在日光下作用引起变质，pH值下降。在生成中加抗氧化剂保存。②、鉴别反应硝酸能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物的共有反应，现用于鉴别。加FeCl3——稳定红色。与苦味酸成结晶盐，mp175～179。③、代谢过程：④、临床应用：本品具有多方面的药理作用，安定作用较强；（作用多，选择性差）临床上用于治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐，强化麻醉人工冬眠。⑤、副作用：主要是帕金森综合症，不能静坐，或者运动障碍。锥体外系副作用，变颤、僵硬、口干、便秘、心悸、过敏反应。（2）奋乃静结构：中枢抑制药，具有安定作用，治疗慢性精神分裂症，狂躁症，焦虑症及精神失常，亦有镇吐作用，用于恶心，呕吐治疗。（3）、氯普噻吨（泰尔登）结构：与氯丙嗪相似，临床上治疗伴随有抑郁症和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。毒性比氯丙嗪小。二、丁酰苯类（Butyrophenones）1、发展及结构特征

哌替啶结构上N上的甲基用丙酰基取代时，镇痛作用下降。用苯甲酰乙基取代后，不仅具有一定的镇痛作用，而且有很强的抗精神失常作用。以苯甲酰乙基换成苯甲酰丙基，可使吗啡样作用消失，从而得到有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。例如，氟哌啶醇

临床常用该类药物3、结构改造二苯丁基哌啶类在改造丁酰苯类结构中，用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的酮基，发现将丁酰苯中-CO-改为发现了二苯丁基哌啶类药物，得到的长效的二苯丁哌啶衍生物。4、构效关系

丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别，但其侧链部仍有某些相似之处，eg通式

侧链的第四个碳原子上连有一个第三胺，这是抗精神病作用的基本结构。5、典型药物氟哌啶醇结构氟哌啶醇是此类药物中最早应用临床的抗精神失常药。由于疗效确切，价格低廉，从1958年发现后的半个世纪以来在全球得到广泛的临床应用，迄今为处方量最大的抗精神病药之一。----作用机制是通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用的。----特点是作用持久而强。

----用于急慢性精神分裂症，剂量小，作用快，控制精神兴奋，消除幻觉、妄想等疗效较好。对止吐也有效。----锥体外系副作用高达80%，而且有致畸作用。本品的半衰期是21小时。非经典（非典型）抗精神病药非经典抗精神病药，其药理性质和临床特点都与经典抗精神病药存在显著差异。而几无锥体外系（EPS）症状不良反应，从而建立了非经典抗精神病药的新概念。非经典抗精神病药最显著的进步体现在：----安全方面：EPS不良反应的发生率都低于经典抗精神病药。----有效性方面：非经典抗精神病药对阴性症状和认知障碍的疗效优于经典抗精神病药。尤其氯氮平对某些难治性患者有效。结构特点：是一类结构多样化的化合物，其不良反应也呈现不同的特点。不良反应：代谢性，如糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱和增重氯氮平（Clozapine）：

结构：对吩噻嗪类的噻嗪环进行结构改造，将6元环扩为二氮卓环得到于1966年开始在临床上使用，为广谱的抗精神病药。----发现其有严重的致粒细胞减少的副作用，受到美国FDA的严格限制。----后来发现该药的锥体外系副作用小，1990年又重新批准使用。

但只能作为二线药物用。结构特点：

属于二苯骈二氮卓类。因为哌嗪的缘故，三个环的母核不在同一平面。使哌嗪自由旋转受阻。作用特点：----亲脂性强，可通过血脑屏障。广谱抗精神病药，作用强。

----临床上用于治疗多种类型精神分裂症。尤其是适用用于难治疗的的精神分裂症。

----锥体外系反应轻，且基本上不发生迟发性运动障碍是其优点。对其他药物治疗无效的病人也可能有效。作用靶点：可以增高多巴胺的更新率，不完全是多巴胺受体的抑制剂。对多巴胺受体作用较弱。其机制可能是对多巴胺和5-HT受体具有双向调节作用。治疗毒性：有严重的副作用，主要粒细胞减少症，长期用药会有成瘾性构效关系：

一单胺氧化酶抑制剂二5-羟色胺重摄取抑制剂三去甲肾上腺素重摄取抑制剂第四节抗抑郁药物

（antidepressants）抑郁症是是精神病的一种，表现为情绪异常低落，常与强烈的自杀倾向。目前发病率约为5%以上。抑郁症是一种情感病态变化的精神病，是一类严重损害人类身心健康的最常见的精神疾病，主要表现为----情绪异常低落，寡言少语，兴趣的丧失、思维迟钝和意志行为的减少。严重者伴有自杀意念和行为；

----狂躁不安，情绪高涨，活动异常增多。部分抑郁症患者可出现幻觉和妄想。有自杀行为者中约有70%为抑郁症患者。目前患抑郁症的病人越来越多，发病率至少超过5%。抑郁症的机制：出现可能与脑内神经递质浓度的降低有关。递质为去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）。

抗抑郁药：可通过调节脑内NE的含量以及提高5-HT的含量，达到治疗效果。按机制分类：单环氧化酶抑制剂（MAOIS）吗氯贝胺

去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）丙咪嗪选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIS）氟西汀一、单环氧化酶抑制剂（MAOIS）单胺氧化酶（MAO）----一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶。单胺氧化酶抑制剂----可以通过抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等单胺类递质的代谢失活，而减少脑内5-HT和NA的氧化脱胺代谢，使脑内受体部位神经递质5-HT或NA的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。用于临床上的这类药物中的第一个是吗氯贝胺（Moclobemide）1990年首先在瑞典上市，是特异性单胺氧化酶A的可逆性抑制剂，临床用于治疗精神抑郁症。二、5-羟色胺重摄取抑制剂（Serotonin–reuptakeInhibitors）

也称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI），为第二代抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。作用机制：

都是5-羟色胺再摄取的强效抑制剂，而对其他作用位点（如神经递质受体和快速钠通道）作用微弱。作用特点：----对轻中度抑郁症，与三环具有大致相当的疗效。----但无论短期还是长期使用，其安全性均高于三环类。这类药物的化学结构相差较大，但都是具有相似的作用机理，在抗抑郁抗焦虑疗效和耐受性方面基本相似。它们的差异体现在药代动力学。目前临床常用的：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾西酞普兰、和氟伏沙明典型药物盐酸氟西汀（FluoxetineHydrochloride）结构：

商品名：百解忧

是第一个上市SSRI，1988年率先在美国上市，是目前世界上处方量最大的抗抑郁药。立体结构与代谢分子中含有手性碳原子。临床上使用的是外消旋体，其中，S体活性较强。本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除。体内S体的代谢消除较慢。作用与机制----提高病人5-羟色胺（或血清素）在突触间隙重的浓度，从而改善病人的情绪；----选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂；----而对其他再摄取部位和神经递质受体亲和力低，因此氟西汀与三环类抗抑郁药相比副作用较少，具有更高的安全性；----它对于运动和认知功能的损害很小，对于大多数抑郁症患者来说，在每日20mg的推荐剂量下，不良反应率较低。三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）

三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants,TCA）是最经典的抗抑郁药，其中丙咪嗪最早应用于临床。

作用机制：

脑内去甲肾上腺素功能亢进可表现为狂躁，而功能低下则表现为抑郁。神经突触对去甲肾上腺素的重摄入，可降低脑内去甲肾上腺素的含量，因此去甲肾上腺素重摄入是重要的抗抑郁药。

它们都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，包括阿米替林、氯米帕明、度硫平、昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林。不良反应：

治疗指数窄小，在治疗剂量的2～6倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性。----三环类过量具有致死的危险性。----用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。对组织胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用：----镇静、瞌睡、增重和低血压。

抗胆碱能副作用：----口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。对于α1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用：----体位性低血压、头晕和反射性心动过速。

典型药物盐酸丙咪嗪（ImipramineHydrochloride）结构与命名：理化性质：稳定性，本品固体和水溶液在通常情况下是稳定的。在稳定性的加速试验中发生降解。降解的方式与其他类似的二苯氮杂卓化合物相似。代谢途径：在肝脏中代谢，生成活性代谢物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪（地昔帕明，Desipramine）均可以进入血脑屏障。所以，丙咪嗪的作用实际上是丙咪嗪和去甲丙咪嗪的共同作用。两者经过2-羟化失活，大部分与葡萄糖醛酸结合，经尿排出体外。

药理作用：本品用于内源性抑郁症，反应性抑郁症，更年期抑郁症。也用于小儿遗尿。

一

概述二吗啡及其衍生物三全合成镇痛药四构效关系第五节镇痛药

（analgesics）一、概述疼痛：是一种不愉快的直觉和情绪，是许多并不多症状，兼有心理和生理的因素。----作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映；----保护性警觉机能；----许多疾病的常见症状,剧烈疼痛使病人感觉痛苦。疼痛会引起生理功能紊乱甚至休克等严重的症状，而危机生命。镇痛药：是一类作用于中枢神经系统，选择性能减轻疼痛和解除对疼痛所产生的不愉快情绪。这里所述镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统阿片受体作用的镇痛药，选择性抑制疼制，同时不影响感觉的药物。又称为麻醉性镇痛药。有别于既能解热又能镇痛的抑制前列腺素生物合成的解热镇痛药。镇痛机理不同。麻醉性镇痛药物（Narcoticanalgesecs）:该类药物称为麻醉性镇痛药物是因为以前用在辅助麻醉作用；还因为有麻醉作用及成瘾性。临床应用:一般用于严重创伤或烧伤等锐痛，缓解创伤、烧伤或癌症等病人的疼痛，以减轻症状。毒副作用:具有很强的成瘾性、耐受性以及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用。毒品可刺激大脑皮质产生欣快感及视觉、听觉、触觉登幻觉，用药后极短时间可产生“毒瘾”。大剂量使用可刺激脊髓，造成惊厥及至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭。分类:1、植物药（天然，或吗啡类镇痛药）：包括中草药中提取的有效成分。主要是生物碱，eg，吗啡，延胡索乙素，其中吗啡作用强。2、全合成镇痛药物镇痛作用较小，但副作用小，其中有些也存在成瘾等。eg,度冷丁。3、半合成镇痛药主要指阿片中提取的成分蒂巴因经结构改造的衍生物，eg，高效μ激动剂，埃托啡二、吗啡及其衍生物阿片（Opium），又称鸦片，是罂粟科（papaveraccae）植物，罂粟的未成熟的果浆的浆汁，果实被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏物，内含生物碱、三萜类和甾类等多种复杂成分。仅生物碱具有生理活性，其中:----吗啡含量最多（约9~17%，10%），----成分可待因（0.3%~4%，0.5%），----蒂巴因（0.1%~0.8%,0.2%）----罂粟碱（1.0%）和那可丁(6.0%)等。（一）吗啡（梦神）1804年德国药师Serturnet从鸦片中分离出其主要活性成分吗啡纯品1847年，确定分子式为1927年，Gulland和Robinson确证了其化学结构1952年，Gatesh和Tschudi完成了全合成工作，开创了吗啡类镇痛药研究的先河，为化学简化、修饰吗啡，合成镇痛药的开发打下了基础。1968年，证明绝对构型1970年代，揭示作用机制

1、结构和命名：17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物组成：

----吗啡由A、B、C、D、E五个环稠合组成的部分氢化菲（phenanthrene）衍生物（具有菲环结构的生物碱）的刚性分子；----整个分子呈T型（成两个平面，既D环在其它环的上方）。光性活性：

分子中有五个手性中的，即5R、6S、9R、13S和14R理论上，个光学异构体。但天然的产品是左旋体。几何异构：

C5、C6、C14上的氢均与C9、C13的乙胺链呈顺式，所以，C5、C6的二个氢为顺式排列。C4、C5的氧桥与C9、C13的乙胺链呈反式。环的并合：B/C顺式C/D反式 C/E顺式 E/D反式其镇痛作用与分子构型有密切关系，构型改变，会导致镇痛作用的降低，或消失，甚至产生不同的作用。2、理化性质

含3个分子结晶水，为白色丝光的针状结晶或结晶性粉末，合1个分子结晶水，为无色结晶，天然品是左旋体。主要是其结构的官能团影响着吗啡的主要性质。（1）酸碱性：分子中含有酚-OH（A环）两性化合物叔胺（D环）酸性：Ka=1.4×10-10pKa=9.9可与氢氧化钠和氢氧化钙成盐溶解。但不能与氢氧化胺反应成盐溶解。碱性：pKa（HA）=9.9pKa（HB+）=8.0能与酸生成稳定的盐eg：盐酸盐、硫酸盐、和溴酸盐。即可以溶于无机酸，又可溶于氢氧化钠和氢氧化钙，微溶于NH4OH，但因碱性稍强，所以能与酸生成稳定的盐，临床上用其盐酸盐。（2）还原性（易氧化）：吗啡及吗啡盐都易氧化。分子中酚-OH（A环），N-CH3（D环）易氧化，其结果：双吗啡（Dimorphine）或伪吗啡（Pseudomorphine）和N-氧化吗啡。

吗啡盐类的水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性下易被氧化。故配制吗啡注射液时，应调整pH3-5，还可以充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂，使保持稳定。

（3）不稳定性（脱水及分子重排）：吗啡在酸性溶液中加热，可脱水进行分子重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine），阿扑吗啡为多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。阿扑吗啡具有邻苯二酚的结构，极易被氧化，可用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色用作鉴别（4）鉴别反应：A：铁氰化钾+三氯化铁作用

铁氰化钾可使吗啡氧化成双吗啡，本身还原为亚铁氰化钾，再与三氯化铁作用则生成；亚铁氰化钾（普鲁士蓝）而显蓝色。可待因无此反应。B：中性三氯化铁试液盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色；C：甲醛硫酸试液（吗啡的特征反应）与甲醛硫酸反应显蓝紫色（Marquis）反应；D：与钼酸硫酸试液（吗啡的特征反应）与钼酸硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）。（4）吸收与代谢：口服自胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射。60～70%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合，该结合物被认为是吗啡产生活性的形式。1%的吗啡脱甲基后成去甲基吗啡，该化合物活性低，毒性大。20%胃游离型主要经肾脏排出。（5）药理作用：具有镇痛、镇静、镇咳，抑制呼吸，兴奋平滑肌，对慢性钝痛和急性锐性，绞痛均有效，临床上用于抑制剧烈疼痛。

副作用：成瘾性，抑制呼吸中枢，呕吐，便秘。临床上限制作用。作用机制：自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体亲和力和镇痛效力相关。阿片受体分为：μ、κ、δ和σ的四种亚型，不同受体兴奋产生各自的生物效应。吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂。（二）结构修饰及改造——吗啡衍生物（同类药物）（1）、3位酚-OH醚化（烃基化）R´=H狄奥宁（乙基吗啡） R´=H波诺宁（苄基吗啡）副作用及作用介于吗啡与可待因之间可待因：体内镇痛活性为吗啡20%，体外活性仅0.1%。（2）羟基（酚、醇）的酰化（酯化）当C-3，C-6二个羟基都被酰化形成的二乙酰化物——海洛因（Herein）镇痛作用比吗啡强5-10倍，这是由于酯化后，亲脂性增强，静脉注射后更易透过血脑屏障到达中枢。作用更强，欣快感更快，成瘾性更易，产生耐受性和身体的依赖性而被定为禁用的毒品。（3）双氢化合物——C-7-C-8双键还原，氢化饱和，6为羟基氧化C6-OH脱氢成酮C6-OH转变为C6-CO当14位引入羟基，即R=HR´=OH， 羟吗啡酮镇痛作用>10倍，成瘾性更高。

R=CH3R´=OH，羟考酮镇痛作用<吗啡，衡可待因，用于镇痛、镇咳作用（4）N-取代基的改变N---取代基改变一般作用下降N---去甲基 活性下降 成瘾性也小N---氧化物无镇痛活性N---季胺盐 无镇痛活性----烃基取代时，苯乙基取代是个例外，镇痛作用是吗啡的6倍。烯丙吗啡（纳诺啡）：是阿片受体的部分激动剂或部分拮抗剂。其中镇痛作用极弱，有拮抗吗啡的各种作用包括欣快感，中枢抑制及呼吸抑制，几乎无成瘾性。临床上用于吗啡的中毒解救药。丙烯吗啡的作用特点：

是可以拮抗吗啡的所有生理作用，但本身具有吗啡相似的镇痛作用（保留较弱的镇痛作用）纳洛酮：阿片受体纯拮抗剂，镇痛作用都消失。小剂量能迅速逆转吗啡类作用，拮抗作用为烯丙吗啡的10～20倍。临床上用于吗啡中毒解救药。（5）、吗啡的5为引入甲基在氢吗啡酮的5位引入甲基得到美托酮（metopon），其镇痛作用与成瘾性分化较为显著，镇痛作用比吗啡强3倍，且成瘾性很小。（三）、小结

1、苯环和哌啶环是基本结构

2、吩羟基被醚化或酰化，活性下降，成瘾性下降，酚羟基为必需基团。

3、6位醇羟基被烃化、酯化、氧化成酮或去除，活性增加，成瘾性增加。

4、7，8位双键可被还原，活性增加，成瘾性增加。

5、17位N原子为活性必需，当N上取代基为大基团时，可从激动剂转为拮抗剂。三、全合成镇痛药

对吗啡分子进行结构简化，发展了合成镇痛药，从简化母核入手，有计划地打开A、B、C、D、E五个环中的一、二、三、四个环，合成了很多化合物，经过动物筛选试验，发现了主要四类中一些有价值的镇痛药。（1）、吗啡烃类eg左吗喃（2）、苯吗喃类eg喷他佐辛（镇痛新）（3）、哌啶类 eg哌替啶（度冷丁）（4）、氨基酮类eg美沙酮另有：氨基四氢萘类eg地佐辛环已烷衍生物eg曲马多（一）吗啡喃类吗啡喃（烃）为吗啡分子中除去呋喃环（氧桥）后的衍生物——母核为吗啡烃。结构中B/C环顺式，C/E环呈顺式，与吗啡立体结构相同。

N-甲基吗啡：镇痛作用为吗啡1/5。左吗喃：为吗啡镇痛4倍，用于缓解剧痛及麻醉前给药，作用时间长，也有成瘾性。丁啡喃：效力>吗啡10倍，第二代混合性激动——拮抗剂，即具有激动和拮抗双重作用，品减轻度疼痛，作用安全而有效并有较低依赖性和临床应用倾向成瘾性低，使用安全。(二)、苯吗喃类

苯吗喃类是一类很有希望的吗啡类镇痛药，用其镇痛作用与副作用较吗啡有明显地分离。

结构为打开C、E环，保留了A、B、D环即为苯吗喃类，母环：3-苯并丫辛因。

喷他佐新（镇痛新，Pentazocine）：中枢镇痛药，为阿片受体部分激动剂，----其镇痛作用强度为吗啡的1/3，3倍于哌替啶，----拮抗作用仅为烯丙吗啡的1/20-1/200，----副作用较小，仅以度呼吸抑制，成瘾性为同类药中较小，为首次发现的非麻醉性的吗啡类合成镇痛药，1966年，WHO确定为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药。光学活性：三个手性碳（C2，C6，C11），具旋光性。左旋体的镇痛活性比右旋强20倍。环上6，11位甲基呈顺式构型。作用特点：部分激动剂（部分激动—拮抗剂）；作用κ受体，不产生欣快感（即没有依赖性），成瘾性小。大剂量时有轻度拮抗吗啡的作用。用于镇痛时，长期使用也有报道产生轻度成瘾。副作用小，成瘾性小。中枢性镇痛药，用于剧烈内脏，创伤痛。优点是副作用小，成瘾性小，是第一个上市的非麻醉性的吗啡类镇痛药。结构改造：

变换N原子上的取代基eg氟镇痛新：强效镇痛新，具有安定和肌肉松驰作用非那罗辛：为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的10倍。这类药的药理作用有一显著特点，即氮原子上甲基的衍生物具有强的镇痛作用同时，大都具有拮抗性，属双重作用药物。（三）哌啶类：(Piperidines)根据化学结构此类药可分为----4-苯基哌啶类----4-苯胺基哌啶类

它只是保留了吗啡的A环和D环。药物分子空间结构不仅与吗啡具有一定的相似性。且具有吗啡样镇痛作用和平滑肌松驰作用。结构改造：N-取代基改变N-甲基以较大基因取代，则以镇痛效力增强，即N-苯烃衍生物镇痛作用一般增强。4-苯胺基哌啶衍生物4-位苯基改为苯胺基后得到临床上所用强效镇痛药芳太尼，以芬太尼为基础，开发了一系列太尼类药物：芬太尼：高亲脂性，利于快速转运，通过血脑屏障等中枢神经系统，其作用很强，但作用时间短，有一定成瘾性，强效镇痛药，适用于各种剧痛如外科手术前后和肿瘤后期的镇痛。还可与麻醉药合用，用于辅助麻醉用药。舒芬太尼：疗效更高，毒性更小，其镇痛作用约芳太尼18倍，剂量毒性约为芬太尼1/80，治疗指数高达25200，安全性好。1984年上市，本品较芬太尼作用顺速，作用时间短，临床上用于辅助麻醉。阿芬太尼：作用迅速，持续时间短，临床上通常用于手术中辅助麻醉。瑞芬太尼：为新的选择性μ受体激动剂作用较阿芬太尼强15～30倍。因为分子结构中的酯键可迅速非特异性血浆酯酶和组织酶水解，镇痛起效快，作用时间短，无积累性阿片样效应，停止给药后迅速复原，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。典型药物盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）结构结构特点：相当于吗啡结构的A、D环的类似物。具有苯环和哌啶环，侧链为酯基。理化性质：常温下在空气中稳定，容易吸潮，密闭保存。

酸碱性：水溶液位pH4.5～5.5，与碳酸钠溶液作用，析出游离碱----油状物。

水解性：酯基在酸催化下容易水解；在pH4