实验动物学与比较医学

实验动物学与比较医学第1页，课件共97页，创作于2023年2月主要内容一、现代实验动物科学概述二、实验动物在医药研究中的历史、现状和发展趋势三、基本概念四、实验动物标准化五、实验动物在医学研究中的应用与选择六、我国实验动物工作现状和发展趋势七、我省实验动物工作的特点八、我校实验动物工作的现状和发展趋势第2页，课件共97页，创作于2023年2月一、现代实验动物科学概述随着科学技术的发展，经济的繁荣，人们越来越渴望揭示遗传奥秘，攻克各种顽症，延长人类寿命。因此世界各国特别是发达国家投入了巨额经费用于生命科学研究和卫生保健事业。第3页，课件共97页，创作于2023年2月

国家科技部早在《科研发展“九五”计划和2010年远景目标纲要》中就提出：实验动物（LaboratoryAnimal）、设备（Equipment）、信息（Information）、试剂（Reagent），简称AEIR，是科学研究的四大基本条件。

在当今，我们要获得精密的仪器，高纯度的试剂、最新信息是轻而易举的。但获得理想的实验动物却不那麽容易，一方面是人们重视程度不够；二是我国实验动物学科起步晚，比较落后，即使有钱也不一定获得理想的实验动物。即使获得了所需的实验动物，若动物实验环境和动物饲养条件达不到标准，也不可能获得理想的实验结果。由于我国实验动物学科发展滞后，严重制约了医学、药学及生命科学研究的发展。第4页，课件共97页，创作于2023年2月

因此国家科委和有关部门高度重视,颁布了一系列的管理条例和实施细则，来促进我国实验动物事业的发展。1997年国家四部委（国家科委、卫生部、农业部、国家医药管理局）联合发文规定2000年科研和药检的大、小鼠必需达到清洁级以上标准。2001年国家最近颁布的实验动物标准已取消普通级大、小鼠。2010年修订的环境设施有比较大的改变，取消了清洁级实验动物设施。第5页，课件共97页，创作于2023年2月二、实验动物在医药研究中的

历史、现状和发展趋势第6页，课件共97页，创作于2023年2月（一）历史

历史上许多重大发现是通过动物实验得到的。年份发现人 发现所用动物1628 哈维（英国）血液循环蛙、蛇、鱼、其它1829Jerner牛痘免疫预防天花牛、马、猪1846玛登（德国）乙醚麻醉鸟类，其它1878科赫（德国）结核杆菌，细菌与疾病的关系牛，羊1885 巴斯德（法国）狂犬病免疫狗1921 冯·梅林（德国）胰岛素 狗1932 Domagk(德国)磺胺药的发现小鼠1936巴甫洛夫（俄国）条件反射、消化生理狗低温麻醉、体外循环、器官移植、断肢再植 第7页，课件共97页，创作于2023年2月（二）现状

虽然用动物做实验有上千年的历史但作为一门学科仅有50年的时间。随着生命科学的发展进一步深入，三项重大突破即：近交系小鼠（1909）、无菌动物（1915）和免疫缺陷动物（1966）的发现和培育成功，为创建实验动物科学奠定了基础。

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近交系小鼠对研究遗传规律和各种遗传病的诊断和防治起到了重要作用。免疫缺陷动物裸小鼠为肿瘤免疫学的研究提供了很好的实验材料。用无菌动物可了解各种病原体对机体的影响。随着克隆动物的出现，各种转基因动物的培育成功和应用，把实验动物学科带到了全新的境地。大大促进了生命科学的研究和发展。第9页，课件共97页，创作于2023年2月美国哈佛大学医学研究院96年统计报导：在1991--1996年全世界人类健康研究中有51项突破性重大研究成果，其中22项是通过实验动物模型遗传研究得到的，占43%。南京军区总医院1987--1997年，十年中获得全国，全军科技进步及医疗成果二等以上的奖项共52项。其中通过动物实验取得的有38项，占73%。(肾小球肾炎的诊断治疗，系列肠漏的外科治疗，脑垂体移植，小肠移植等成果都是通过动物实验取得的）。2002年广东省申报医药类科技进步奖277项，其中使用实验动物获得的成果177项，占63.9％。第10页，课件共97页，创作于2023年2月（三）实验动物的发展趋势1、高等级动物（清洁级、SPF级）被大量使用。2、模型动物的大量发展和使用。（高血压大鼠、肥胖症小鼠和肿瘤的动物模型等）。第11页，课件共97页，创作于2023年2月3、转基因动物的大量使用（AIDS病毒、乙肝病毒和人白血病I型病毒的小鼠转基因模型）。4、整个实验动物的供应，趋向于社会化、商品化。实验动物的管理标准化、法制化。5、实验动物的福利、保护和“3R”运动呈现全球化趋势。“3R”即：替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement），其核心是对作为人的替身或“替难者”善待、减少痛苦、降低用量，更重要的是通过“3R”研究进一步开拓人们进行科研的思路，使研究手段更加完善。第12页，课件共97页，创作于2023年2月三、基本概念实验动物科学（Laboratoryanimalscience）：是研究实验动物及其应用的一门科学，包括实验动物和动物实验。实验动物（laboratoryanimal）：指经人工培育，对其携带的微生物进行控制，遗传背景明确，可用于科学实验、药品、生物制品的生产和检定及其它科学研究的动物。人们运用现代手段和方法培育的具有新的生物学特性的动物品种（系）用于科学研究。第13页，课件共97页，创作于2023年2月实验动物与实验用动物的区别：遗传控制不同微生物控制等级不同培育的形质和目标不同第14页，课件共97页，创作于2023年2月动物实验：为科研、教学、药品检定等目的，对动物进行物理、化学和生物因素处理，观察其反应，获得实验数据，解决科研中的问题。人类疾病的动物模型：是指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。第15页，课件共97页，创作于2023年2月四、实验动物标准化定义：对动物的质量，繁育条件，实验条件等方面规定的统一技术标准。内容：实验动物遗传学质量控制实验动物微生物学质量控制实验动物设施环境标准化实验动物饲料营养标准化第16页，课件共97页，创作于2023年2月（一）实验动物遗传学质量控制按遗传学控制标准即基因的纯合成度,实验动物分为：近交系（inbredstrain）C3H（500多种）突变系（mutantstrain）裸鼠杂交群（hybridcolony）F1封闭群（closecolony）昆明小鼠、wister大鼠第17页，课件共97页，创作于2023年2月

近交系：连续全同胞交配20代以上的动物称为近交系。特点：1、其基因纯合度达到98.6%，个体差异小，似同卵双生反应一致重复性好，用少量动物即可获得精确度很高的实验结果，个体相互之间可以接受皮肤、器官移植。2、隐性基因纯合使许多病态性状得以暴露，可获得大量先天性畸形及先天性疾病的动物模型.如高血压、白内障、糖尿病.动物模型。缺点：出现近交衰退。第18页，课件共97页，创作于2023年2月F1代动物：两个无关近交系杂交形成的后代。特点：虽然基因杂合，但个体之间基因杂合的一致,个体差异小。除具有近交系的优点,还具有生命力强耐受性强,可长期进行观察，个体相互之间可以接受皮肤、器官移植。第19页，课件共97页，创作于2023年2月封闭群动物：以非近亲交配方式繁殖生产的一个实验动物种群，5年以上不从外部引新血缘或至少繁殖四代以上，保持了一定杂合性和群体遗传特征。在人类遗传研究、药物筛选、毒物实验等方面起着不可代替的作用等。突变系动物：指正常染色体的基因发生了变异，动物具有一种或多种遗传缺陷。例如：无胸腺裸鼠、严重联合免疫缺陷动物SCID小鼠。为肿瘤、免疫疾病的研究提供了理想的材料。第20页，课件共97页，创作于2023年2月（二）实验动物微生物学质量控制

通过微生物学的检测手段，根据微生物净化程度，我国把实验动物分为四个等级：一级：普通级动物二级：清洁级动物三级：SPF级动物(无特定病原体动物)

四级：无菌动物和悉生动物第21页，课件共97页，创作于2023年2月（三）实验动物生产与动物实验环境标准化

1、普通级环境：一级动物（普通级）2、屏障系统：二级动物（清洁级）三级动物（SPF级）

（亚屏障系统现已取消）3、隔离系统：四级动物（无菌级）第22页，课件共97页，创作于2023年2月表1实验动物生产间的环境技术指标第23页，课件共97页，创作于2023年2月（四）实验动物的营养标准化1、实验动物营养需求矿物质和水（常量和微量元素）有机物含氮化合物无氮化合物维生素蛋白质非蛋白质含氮化合物脂肪碳水化合物纤维素淀粉糖脂溶性水溶性第24页，课件共97页，创作于2023年2月五、实验动物在医药研究中的

选择与应用

动物和人有共同的进化起源，共用一套遗传密码系统。因此把动物和人的各种生理病理现象加以比较分析有助于揭示生命的本质、遗传的奥秘同样依据这种进化上的同源性和遗传上的同质性在实验动物体复制具有人类疾病模拟表现的模型，进而采取有效的防治措施。第25页，课件共97页，创作于2023年2月

药物是人类战胜疾病的重要手段，应用药物在一定程度上保障了人类的生存和繁衍，促进了社会的繁荣昌盛、社会进步、科学的昌明。人们日益讲究生活质量，对药物的需求也不断增加。有病当治病，无病需防病。人们在激烈的竞争中迫切需要提高智能和体能，延年益寿，延缓衰老，保持青春常驻和旺盛的精力，所有这一切药物是不可缺少的。第26页，课件共97页，创作于2023年2月

但是任何事物均具有两面性。“是药三分毒”，药品如使用不当对人体都会产生毒性作用。“药疗事故”、“药源性疾病”或“药害事件”教训很多。所以新药在进入临床使用前均需经过安全性评价。第27页，课件共97页，创作于2023年2月药品时间国家药害作用亮菌甲素注射液2006年中国广州市急性肾功能衰竭龙胆泻肝丸2000-2002年中国肾损害四咪唑20世纪70、80年代中国温州市迟发性脑病氨基甙类抗生素20世纪90年代中国药物致聋、致哑磺胺酏[yǐ]剂1937年美国肾功能衰竭氨基比林1922～1934年欧洲、美国白细胞减少症二硝基酚1937年美国、欧洲部分国家、巴西白内障、骨髓损害三苯乙醇20世纪50年代后期美国脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障非那西丁1953年后瑞士、西德、捷克等国肾功能衰竭历史上重大的药害事件举例(1）（一）历史上重大的药害事件第28页，课件共97页，创作于2023年2月药品时间国家药害作用氯磺羟喹1963年日本亚急性脊髓视神经病孕激素50年代美国女婴外生殖器男性化畸形己烯雌酚1966～1969年间美国波士顿市少女阴道癌二碘二乙基锡1954年法国巴黎中毒性脑炎反应停（沙利度胺）1960年左右欧洲、日本、北美、拉丁美洲海豹肢畸形醋酸铊1930～1960年各国慢性中毒心得宁1968～1979年美国眼-皮肤-黏膜综合征拜斯亭2001年德国、意大利严重的横纹肌溶解综合征替马沙星1991年7月美国替马沙星综合征米贝拉地尔美国致死性心律失常特非那丁和阿斯咪唑1997～1998年6月法国/冰岛/毛里求斯药物相互作用引发致命性的心脏毒性阿洛司琼2001年8月美国缺血性结肠炎、严重便秘苏丹红一号1995～2005年欧盟、中国等国家第三类致癌物质芬氟拉明和右芬氟拉明1962～1997年美国增加心脏瓣膜病发生率奈韦拉平2003年荷兰肝脏毒性和皮肤过敏历史上重大的药害事件举例(2)

海豹儿海豹儿第29页，课件共97页，创作于2023年2月以上药害事件的发生决大部分是因为临床前动物实验没做好，有的是时间过短、有的是动物数量不够、还有的是实验动物选择不当。所以，美国早在七十年代就制定了《GLP规范（草案）》。GLP是非临床实验的优良实验室规范的英文缩写。现在一般翻译为“药品非临床安全性研究质量管理规范”。主要就是针对药品临床前动物实验研究制定的法规性文件，其主要精神就是所有的动物实验方法和步骤都是按照既定的标准操作规程（SOP）进行，确保所有的数据都经过两个以上的人审核，所有数据和结论的更改都必须记录在案。由于GLP对动物实验的要求非常严格，使得我们在医学和生命科学研究中进行动物实验时都借鉴GLP规范制定各种SOP。第30页，课件共97页，创作于2023年2月（二）医药研究中动物选择的原则：1.选择与人的机能、代谢、结构及疾病特点相似的实验动物（laboratoryanimalsLA）如：猴、小鼠的NH4OH致咳

2.选择遗传背景明确，得到良好微生物控制，具有模型性状显著且稳定的LA，如：裸鼠、青光眼兔、糖尿病大鼠3.选择解剖、生理特点符合实验目的要求的LA。如：家犬的甲状旁腺位于甲状腺表面利于甲状旁腺切除4选择靶器官效应好的LA。5.选择科研、检定及生产中传统使用的LA。6.选择具有特殊反应性的实验动物品种（系）。

第31页，课件共97页，创作于2023年2月如：对血压的影响，狗、猫、鼠易复制高血压模型。过敏反应，变态反应：豚鼠呕吐反应：狗对皮肤的局部作用：家兔、豚鼠、猪致热反应：兔，不能用狗（无汗腺或汗腺不发达）动脉粥样硬化：鸽、鸡、家兔致癌作用：小鼠、大鼠考虑到品种品系放射病：狗（不用兔，非常敏感）免疫：C57BL/6国际通用小鼠。第32页，课件共97页，创作于2023年2月（三）人类疾病动物模型的设计原则：相似性：复制的模型尽可能近似与人类疾病。重复性可靠性适用性和可控性易行性和经济性第33页，课件共97页，创作于2023年2月动物模型的复制方法：

物理诱发方法：放射线（萎缩性胃炎）、机械损伤化学诱发方法：致癌剂（Ｄ－氨基半乳糖致大鼠肝硬化）化学毒物、强酸强碱烧伤等生物诱发方法：细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等复合方法：如用细菌加寒冷方法复制豚鼠慢性支气管炎遗传工程方法：AIDS、老年痴呆症的动物模型第34页，课件共97页，创作于2023年2月动物模型的优点：1.避免了在人类进行实验所带来得风险。2.临床上平时不易见到的疾病可用动物随时复制出来。例如：放射病、毒气中毒、战伤。3.可以克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病率低的缺点。例如：肿瘤、肺心病、再障4.可以严格控制实验条件，增加实验条件的可比性5.可以简化实验操作和样品收集。按时采集所需的各种样本，及时或分批处死动物收集样本，以便更好了解疾病过程，完成实验目的，这点在临床时办不到的。6.有助于更全面的认识疾病和疾病本质。但是动物机体结构和代谢与人类有较大差异，实验结果不能完全照搬于人。第35页，课件共97页，创作于2023年2月实验动物既是生命科学研究的支撑条件，又是生命科学研究的对象和内容。其发展和应用程度是衡量一个国家或地区生命科学研究水平高低的重要标志。天花的灭绝、各种人和动物疫苗的研制、断肢再植、器官移植以及转基因和克隆技术等重大突破，都是借助于实验动物获得成功的。当前人类仍面临癌症、艾滋病、SARS、禽流感、猪流感等重大疾病的威胁，各种疾病的诊断、治疗和预防，药品、保健食品、美容化妆品的安全性评价以及农药、化肥、除草剂、促生长剂、兽药添加剂的研制开发、毒性残留、生物安全性的评定以及与人们生活环境密切相关的重大研究都离不开实验动物。第36页，课件共97页，创作于2023年2月室内装修家具有许多化学物质，很多对人体是有害的（很多化学物质未经过安全评价）。上世纪80年代末、90年代初北京市儿童医院60﹪白血病儿童家里半年内进行过室内装修。第37页，课件共97页，创作于2023年2月

六、国内实验动物发展与西方发达国家相比，我国实验动物基础明显滞后于生物高科技的发展需求。近些年，为提高实验动物科学技术水平、加强实验动物工作管理，国家科技部（原国家科委）联合有关部门努力工作，使我国实验动物工作逐步走上了法制化、标准化。第38页，课件共97页，创作于2023年2月（一）随着实验动物质量标准化程度越来越高，实验动物使用总量减少。

因为实验动物质量提高，减少了个体差异，提高了实验结果的均一性和可重复性，少量实验动物即可获得准确的实验结果；另一个原因就是当前普及“3R”原则，替代方法和替代材料的发现使用减少了实验动物用量。以英国为例，2000年使用实验动物数量比1976年减少50％，而美国在1994年使用实验动物数量与1968年相比，减少了近60％。第39页，课件共97页，创作于2023年2月“3R运动”的推进，将使实验动物的使用量逐渐减少，动物实验结果的准确性和可靠性不断提高。ReductionRefinementReplacement第40页，课件共97页，创作于2023年2月（二）我国实验动物工作现状

及发展趋势据统计，目前我国实验动物生产使用单位有3000多家，从业人员十多万人，年产实验动物总量约1300万只。但受到认识观念、经费投入以及整体科研发展水平的限制，我国实验动物的质量和品种数量还远远落后于西方发达国家。科研单位、高等院校、药检机构、疾控部门包括医疗系统购买先进的仪器设备的时候都舍得投资，一台机器动辄几十万上百万，仪器的价值成为实力雄厚的象征。而对于实验动物生产和使用设施的投入总是排不上议事日程，一拖再拖。所以“老子革命几十年都没有住上空调房，小老鼠还要住空调房”的论调一度甚嚣尘上，因此动物也就只好养在厕所边、楼梯口、阳台上。这样的动物质量无法保证，实验结果难以令人信服，科研成果的价值大打折扣。第41页，课件共97页，创作于2023年2月

1988年11月14日，《实验动物管理条例》实施。这是我国第一部实验动物管理法规，从此我国实验动物管理走上了法制化轨道。关于实验动物标准也相继制定，基本形成了法制化管理体系，还很不完善，但正如国际实验动物学会主席、加拿大的鲁塞尔教授所说：“新中国的实验动物事业，（从1988年算起）只用了不到10年的时间，走完了西方半个世纪的路程。”虽然如此，目前我国与发达国家仍然存在很大差距。

2001年国家七部委联合下发《实验动物许可证管理办法（试行）》，对实验动物生产和使用单位实行许可证制度，对从事实验动物和动物实验人员实行资格证认可制度。第42页，课件共97页，创作于2023年2月北京在1996年人大立法通过了《北京市实验动物管理条例》，2004年又进行了修订；湖北省2003年借SARS病毒源于动物的契机积极加强实验动物管理，于2005年人大立法通过《湖北省实验动物管理条例》；2008年云南省实验动物立法通过正式实施《云南省实验动物管理条例》，辽宁省和重庆市分别以省长令、市长令的形式发布了“实验动物管理办法”；其他省市如天津市、山东、江苏、湖南、吉林、河北、甘肃、江西、安徽等省已颁布或正在研究制定实验动物管理条例和有关管理法规。广东省于2010年10月1日正式实施《广东省实验动物管理条例》。第43页，课件共97页，创作于2023年2月政策法规体系框架类别文件名称发布机构法律地方法律北京市实验动物管理条例北京市人大常委会（1996）湖北省实验动物管理条例湖北省人大常委会（2005）云南省实验动物管理条例云南省人大常委会（2007）广东省实验动物管理条例2010.10.01广东省人大常委会（2010）国家层面法律法规国务院批发实验动物管理条例国务院批准，国家科委发布多部门联发实验动物许可证管理办法（试行）科技部等七部委联合发布实验动物质量管理办法国家科委、技监局联合发布单部门制发实验动物种子中心管理办法科技部医学实验动物管理实施细则卫生部地方规章各地方实验动物管理办法、细则等地方政府部门文件国务院各部门有关实验动物管理文件各行业主管部门技术标准国家标准实验动物标准（83项）2011.10.01国家质检总局行业标准医学实验动物标准卫生部地方标准各地方实验动物质量、检测等标准各地方技术质量管理部门44第44页，课件共97页，创作于2023年2月七、广东地区实验动物工作现状

广东省是医药大省，医药产品收入占有国民经济重要成分，每年产值可达上千亿，实现利税数百亿。同时广东省又是我国医药产品进出口的重要口岸（占全国30％以上）。第45页，课件共97页，创作于2023年2月广东省实验动物工作特色广东省实验动物学会中国水生实验动物专业委员会中国中医药实验动物专业委员会广东省实验动物技术质量监督站广东省实验动物质量监测所南方医科大学比较医学研究所（1996年成为实验动物学硕士点）（2002年招收比较医学方向博士研究生）国家实验用Beagle犬种子基地中国实验动物科技信息网我国第一个水生实验动物——剑尾鱼培育成功西藏小型猪实验动物化初步培育成功HBV转基因小鼠培育成功及商品化生产SPF兔和SPF白化豚鼠种子基地大型实验动物国际认证与外包服务实验小型猪专业委员已挂靠在南方医科大学第46页，课件共97页，创作于2023年2月1988年制定了《广东省实验动物管理办法》。2002年广东省八个厅局联合下发了《广东省实验动物许可证管理细则（试行）》，依法管理，全面推行了实验动物合格证和许可证制度。2006年开始进行立法调研推进立法进程。2009年4月22日省政府法制办公室发出了《广东省实验动物管理条例》（本年度人大立法项目）征求意见稿。广东省于2010年10月1日正式实施《广东省实验动物管理条例》。第47页，课件共97页，创作于2023年2月广东省贯彻落实《实验动物管理条例》加强执法力度第48页，课件共97页，创作于2023年2月八、我校实验动物工作的现状

和发展趋势1996年成为硕士点；2002年招收比较医学博士；2006年成立比较医学研究所；自行培育有FMMU白化豚鼠，实验用西藏小型猪，建立有SPF新西兰兔及SPF白化豚鼠种群；有近交系Wistar大鼠，成立有南方医科大学实验动物伦理委员会和管理委员会。第49页，课件共97页，创作于2023年2月我校实验动物学科的优势和特色：1996年成为实验动物学硕士学位授权点，2002年开始招收比较医学博士生，至今共培养40名硕士，18名博士。2002年，国家实行实验动物许可证制度以来广东省最先取得实验动物生产、使用许可证（军队颁发）；2006年取得广东省科技厅颁发的实验动物生产、使用许可证广东省首家规模化生产SPF级大、小鼠，2003年广东省首家带头取消了普通级大、小鼠的生产广东省首先繁殖裸鼠、SCID鼠、近交系Wistar大鼠、SPF兔等特色实验动物的单位广东省唯一一家能够生产提供SPF级兔和FMMU白化豚鼠的单位，广东省SPF新西兰兔和SPF豚鼠的种子基地广东省最早建立SPF级动物设施的单位广东省首批取得实验动物饲料生产许可证国内首次进行西藏小型猪实验动物化培育，填补了广东省小型猪生产研究领域的空白，取得了广东省首张“实验用小型猪动物质量合格证”。成立了“南方医科大学实验动物管理委员会和伦理委员会”，起草的“南方医科大学实验动物管理办法（试行）”和“南方医科大学动物实验伦理审查指南（试行）”。实验小型猪专业委员会在南方医科大学挂靠。第50页，课件共97页，创作于2023年2月品种SPF级普通级小鼠BALB/cBALB/c-nuNIHKMSCIDC57BL大鼠SDWistar豚鼠FMMU白化豚鼠（省种子基地）三色豚鼠白化豚鼠兔新西兰兔（省种子基地）新西兰兔猪西藏小型猪、广西巴马小型猪、五指山小型猪贵州香猪特色品种SPF级新西兰兔FMMU白化豚鼠FMMU白化豚鼠西藏小型猪现有实验动物品种第51页，课件共97页，创作于2023年2月特色实验动物3、SPF兔2、实验用西藏小型猪1、FMMU白化豚鼠4、Wistar近交系大鼠第52页，课件共97页，创作于2023年2月

猪与人类在结构和功能上有很多相似，包括：体型大小、食物结构、胃肠道系统、消化道酶学、饮食习惯、内分泌/旁分泌系统、免疫系统、皮肤、肾脏结构和功能、肺脏血管床结构、冠状动脉分布、倾向于肥胖、呼吸频率、潮气量和社会行为等。从广义的行为学视角来看，猪近似于人类：它们倾向于昼行性，固定居所，是社会性动物，食用谷物，嗜酒，倾向于肥胖和患心血管疾病。然而，给予适当的训练，它们能够变得健壮和成为不错的运动员。上面的描述一定会让我们想到占大多数的普通人类。

小型猪的基本生物学特征第53页，课件共97页，创作于2023年2月系统与人比较适宜模型心血管系统在心血管系统的解剖、生理和对致动脉粥样硬化食物的反应方面与人类高度一致，使其成为动脉粥样硬化、心肌梗死和一般心血管系统研究的通用标准模型心律失常、肌原纤维变性和坏死、心肌梗死、持久性动脉导管、心脏停搏、心脏发育、动脉粥样硬化、心肌肥大症、充血性心肌症、感染性心内膜炎/心包炎、心脏移植、心脏瓣膜生物假体、大动脉移植和分流手术等。消化系统和人一样杂食性；胃细胞类型、绒毛及分泌物类似于人；小肠pH值变化和循环时间类似于人；大肠和结肠呈系列盘绕；消化生理过程却与人类十分相似，使之成为消化系统疾病研究的重要模型胃溃疡、肠移植、肉芽肿性肠炎、全肠外营养研究、回肠旁路-旁路段的长度和周长减少、寄生虫性肠气肿、膨胀剂/胃扩张术、肠道对初乳的反应等。泌尿系统泌尿系统与人类在很多方面相似，尤其在肾脏的解剖和功能方面比其他所有动物都更近似人类。多小叶肾，大小、叶数和结构类似于人胚胎性肾瘤、病毒性肾小球肾炎、肾性高血压、肾移植/器官保存、泌尿系统发育和儿科泌尿学、肾脏药理学。第54页，课件共97页，创作于2023年2月系统与人比较适宜模型内分泌胰腺发育和形态结构与人类相似；在糖的吸收、转运和利用方面类似人类；猪的胰岛素与人类的胰岛素只差一个氨基酸糖尿病模型皮肤皮肤与人类一样为固定皮肤，被毛稀少，在经皮吸收研究方面与灵长类具有等同作用。在组织、生理、生化及营养代谢等方面尤其是皮肤及皮下的血管分布、血液供应比其他实验动物与人类更为相似。是皮肤和整形外科手术的标准模型。Minipig70-140微米厚，Human50-120，Rat10-20创伤愈合、烧伤愈合、皮瓣、整形外科、经皮给药的毒理学模型、皮肤恶性黑色素瘤等。耳鼻喉鼻结构：两边鼻腔分开，与人类似，与其他实验动物不同_适于鼻部给药研究，特别是局部耐受性研究，可进行自身对照研究免疫系统与人类有着很多相似之处，其组织相容性系统和凝血机制与人类一致，但是，淋巴结的结构却比较特殊，皮质和髓质分布颠倒。血管性血友病、恶性淋巴瘤、过敏反应、玫瑰糠疹、风湿性关节炎、病原（尤其是肠道疾病）感染的免疫机制等。第55页，课件共97页，创作于2023年2月系统与人比较适宜模型器官/组织/细胞移植小型猪肝脏、胰腺、肾脏和心脏在大小、解剖和功能上与人类的相似性，已成为异种器官移植手术供体器官最有希望的来源。肝细胞移植治疗急性肝衰竭；产多巴胺的脑细胞治疗帕金森氏病。血液代用品（猪血红蛋白）；人用生物制品和功能食品如凝血酶、凝血因子Ⅷ等；转基因猪皮肤用作创伤敷料；猪血制备纤维蛋白封闭止血剂；心脏瓣膜缺损修复已商品化大量应用于临床，眼角膜修复也已进入临床研究生长发育猪是儿科研究的良好模型，出生时的发育程度与人类相似，出生后的生长发育也与新生儿类似。出生前和围产期的胃肠道发育、婴幼儿腹泻、新生儿蛋白和氨基酸代谢、新生儿坏死性肠炎、缺铁性贫血、先天性血卟啉症等。药理毒理学杂食动物，与人类有着相似的细胞色素氧化酶P450系统（除了缺乏CYP2C19和CYP2D6），是药理毒理学研究中非啮齿类动物的又一个选择；葡萄苷酸化以PhaseII结合反应为主；乙酰化作用类似于人，犬则不然；显著的Glutathione-S-Transferase活性；体格大小与人类似，适于测定人类药物剂量是外源化学物质、食物添加剂和环境污染物急性和慢性毒性评价的良好模型。尤其在心血管系统药物、经皮给药、非甾体类抗生素、消化系统用药方面表现出明显的优越性。第56页，课件共97页，创作于2023年2月Markedprolongationofporcinerenalxenograftsurvivalinbaboonsthroughtheuseof1,3-galactosyltransferasegene-knockoutdonorsandthecotransplantationofvascularizedthymictissue

NatureMedicine

11,32-34(2004)Yamadaetal

肾脏移植后狒狒存活83天Hearttransplantationinbaboonsusing1,3-galactosyltransferasegene-knockoutpigsasdonors:initialexperienceNatureMedicine

11,29-31(2004)KuwakiETal

心脏移植后狒狒存活6个月第57页，课件共97页，创作于2023年2月小型猪与犬比较

可用性Availability均较容易得到质量Quality均可标准化，可确定健康状态，遗传背景清楚身体特征Physicalcharacteristics小型猪生长快，早熟，意味着在非临床毒理学研究中利用成熟的小型猪进行短期实验更为可取饲养/繁殖Housing/husbandry

均可实现特定条件饲养，犬比猪占用更多空间，小型猪对运动的需求没有犬强烈，但雌性小型猪需要群养。常用给药技术均适用于两种动物。生理/代谢/药理学特征Physiological/metabolic/pharmacologicalconsiderations杂食性小型猪的胃肠道比犬更类似于人；犬不能做non-steroidalanti-inflammatorydrugs的安全性评价；犬比猪更易呕吐；Thedogshowsagreaterdegreeofcardiotoxicitywithpositiveinotropes；心脏解剖比犬更类似于人；犬容易生理性心律不齐50kg重的小型猪其心脏重量与成年人类似结论Conclusion小型猪在很多领域的作用与犬不相上下；但在许多领域与犬相比优势明显第58页，课件共97页，创作于2023年2月可用性/质量/伦理Availability,qualityandethics小型猪可以具有特定的健康状态，清楚的遗传背景，但非人灵长类的健康状态变化较大，几种对人类危害较大的疾病可呈亚临床状态，遗传背景也较难掌握，如很多研究用狒狒来自野外捕捉；长途运输的应激影响很大；来源较少，费用昂贵身体特征Physicalcharacteristics非人灵长类体重较轻；猪比其它动物早熟，猕猴或狒狒的28-day毒理学研究用到接近成熟动物的可能性很小，尽管研究目的是为保证成年人的安全。饲养/繁殖Housing/husbandry小型猪操作比非人灵长类简单，应激影响小；小型猪操作需要时间少，人员少小型猪诸如采血一类的操作程序比非人灵长类导致的应激反应小；灵长类的人兽共患病危险性高生理/代谢/药理学特征Physiological/metabolic/pharmacologicalconsiderations尽管非人灵长类比猪在进化上更近人类（如免疫系统），但猪在很多领域也是人类的很好模型；猪的肾脏结构比其它任何常用实验动物都类似于人；小型猪的体型可以和人类似，这对于测定人类的药物用量很关键；非人灵长类心率快，尤其是狨猴；非人灵长类取血量小结论Conclusion选择实验动物种类应选择科学合理、价廉易得的动物小型猪与非人灵长类比较

第59页，课件共97页，创作于2023年2月猪与人的相似性以及人们对猪认识的深入；应用犬、猴等大型动物有来自社会上的压力和限制；猪是传统的肉用动物，用于实验研究在西方国家也比较易于接受。过去是因为猪的体型过大限制其应用，小型猪的培育并实验动物化

最近二十年中，猪在生物医学研究中的应用数量明显增加，啮齿类用量下降25％，猪在世界范围内用量上升55％，在我国翻了一番。在欧洲每年生物医学研究用猪达6万只。其原因在于发达国家普遍重视动物福利伦理以及“3Rs”原则：国内外小型猪的研究态势第60页，课件共97页，创作于2023年2月国际新药注册和审评机构推荐小型猪用于安全性评价

机构内容美国FDA特别推荐小型猪模型用于儿科和青少年药物研究GuidanceforIndustryNonclinicalSafetyEvaluationofPediatricDrugProductsOECD（经济合作与发展组织）OECDGUIDELINEFORTHETESTINGOFCHEMICALSRepeatedDose90-dayOralToxicityStudyinNon-RodentICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）ICHHARMONISEDTRIPARTITEGUIDELINEDETECTIONOFTOXICITYTOREPRODUCTIONFORMEDICINALPRODUCTS&TOXICITYTOMALEFERTILITYS5(R2)SFDA（中国国家食品和药品监督管理局）化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则指导原则编号【H】GPT5-1第61页，课件共97页，创作于2023年2月Pigorgans‘availabletopatientsinadecade'

Thefirstorganssuitablefortransplanting,mostlikelykidneys,areexpectedtobereadywithinthreeyearsand,iftestsaresuccessful,theirusecouldbewidespreadby2018.ProfessorWinston,ofImperialCollege,London,andhiscollaborator,CarolReadhead,oftheCaliforniaInstituteofTechnology,Pasadena,areleadingresearchintotransplantinganimalorgansintopeople.TheTimesofLondon,November7,2008

第62页，课件共97页，创作于2023年2月研究方向：其一，新品种、品系实验动物培育；其二，人类疾病动物模型研制；其三，基因工程（转基因、基因敲除和克隆）动物研究；

应用西藏小型猪开展以下研究：1、近交系猪的培育2、加强西藏小型猪遗传质量控制将分子遗传学的研究成果与遗传育种紧密结合，指导遗传育种工作的实施。3、免疫学研究（细胞水平、分子水平、基因水平）4、SPF西藏小型猪的培育及其在兽用生物制品生产检定中在应用5、人类疾病西藏小型猪动物模型研发：

1）建立西藏小型猪感染性疾病模型

2）多种器官移植模型建立

3）心肌梗死、动脉粥样硬化及糖尿病等人类重大疾病6、转基因及基因敲除克隆猪的研究

1）四色荧光蛋白转基因克隆猪研究

2）猪诱导多能性干细胞（iPS）克隆猪

3）人CPT1A-E3G突变基因转基因克隆猪研究

4）猪iPS嵌合体制作

5）热休克蛋白转基因克隆猪研究

6）酪氨酸激酶基因敲除获得白化藏猪的研究

7）抗Mx1病毒转基因克隆猪研究

8）亨庭顿氏（舞蹈病）转基因克隆猪7、西藏小型猪瘦素及其受体重组融合蛋白的制备及应用研究展望Inthefuture西藏小型猪和其它小型猪种mtDNAD-loop变异位点和重复序列的比较（遗传标志）

第63页，课件共97页，创作于2023年2月获得的相关资助项目西藏小型猪的实验动物化研究2005广东省科研条件建设项目(NO.2005B60302007)西藏小型猪遗传背景分析及标准化分子标记研究

2006广东省科研条件建设项目(NO.2006B60101059)西藏藏猪引入广州地区的风土驯化研究

2006广东省农业攻关计划(NO.2006B20201053)西藏小型猪与比格犬和人的血液流变学特性的比较医学研究

2007广东省科技基础条件建设项目(NO.2007A060305002)无特定病原体(SPF)试验用西藏小型猪的培育研究

2007广东省农业攻关计划项目(NO.2007B020706002)藏猪异地保种、检定用西藏小型猪培育及优质藏猪特色品系选育研究

2008广东省科技计划重点攻关项目（No.2008A020100001）人CD4、CD5转基因克隆兔作为HIV感染动物模型的研究

2008科技部重大传染病专项（经费150万）大型实验动物CRO服务平台建设（经费210万）中美心脑血管大动物疾病模型研究国际合作项目（148万）

第64页，课件共97页，创作于2023年2月总计近300多万500万第65页，课件共97页，创作于2023年2月封闭群FMMU白化豚鼠育种及生产标准化研究胶原涂层煅烧骨复合成骨细胞治疗骨缺损的研究类风湿性关节炎病理模型制作普鲁卡因胺抗血小板聚集作用抗乙型肝炎病毒药物转基因小鼠模型药效评价技术平台建设近几年取得的科研成果第66页，课件共97页，创作于2023年2月疾病模型与转基因动物研究①亨廷顿舞蹈症转基因克隆西藏小型猪（与中国科学院生物医药与健康研究院赖良学博士合作项目）②抗黏液病毒1（Mx1）转基因西藏小型猪（与中国科学院生物医药与健康研究院赖良学博士合作项目）

本实验中心已开展的疾病模型工作第67页，课件共97页，创作于2023年2月③红、黄、青、绿四色荧光蛋白转基因克隆猪（与中国科学院广州生物医药健康研究院合作项目），目前已发表在PlosOne（网络版）。④西藏小型猪慢性肺动脉高压疾病模型⑤动脉粥样硬化模型研究⑥代谢性疾病（糖尿病、肥胖症）模型研究⑦酪氨酸酶基因敲除（白化病）模型（与中国科学院广州生物医药健康研究院合作项目）⑧西藏小型猪急性辐射病模型的建立及快速诊断。已发表相关SCI论文3篇，累计影响因子达到8.0。第68页，课件共97页，创作于2023年2月异种移植研究猪是公认的人类异种移植的最佳供体2002年赖良学等成功地制备敲除猪的α-1,3-半乳糖基转移酶基因的克隆猪，而后有人将这种基因修饰猪的心脏移植给狒狒存活了6个月，肾脏移植给狒狒存活了83天，克服了超急性免疫排斥反应，使异种器官移植成为可能，大大提高了人们对异种移植的信心。第69页，课件共97页，创作于2023年2月小型猪胰岛异种移植动物实验研究表明：中国小型猪胰岛细胞无论在质量、数量和活性都优于其它猪种，因而颇具开发前景。希望能够共同开展合作，迅速推向市场为中华民族乃至人类健康服务。第70页，课件共97页，创作于2023年2月SurrogatemotherClonedpiglets红、黄、青、绿四色荧光蛋白转基因克隆猪第71页，课件共97页，创作于2023年2月培育中的微型猪微型猪和小型猪对比微型猪已繁殖第72页，课件共97页，创作于2023年2月（二）感染性疾病动物模型1、丙型肝炎嵌合体小鼠模型制备研究2、FMMU白化豚鼠脑炎微孢子虫病感染模型3、FMMU白化豚鼠类鼻疽病模型4、FMMU白化豚鼠附红细胞体感染模型（三）中医症候动物模型人RA滑膜－软骨－NOD.scid嵌合体模型的建立研究第73页，课件共97页，创作于2023年2月（四）肿瘤移植动物模型SCID(T/Bcell-)Balb/c(Tcell-)NOD-SCID(T、B、NKcell-)第74页，课件共97页，创作于2023年2月

南方医科大学松山湖实验动物科技园SongshanLakeLaboratoryAnimalSci.&Tech.ParkofSouthernMedicalUniversity简介第75页，课件共97页，创作于2023年2月松山湖SongshanLake深圳宝安机场ShenzhenInternationalAirport香港国际机场HongKongInternationalAirport广州新白云机场GuangzhouInternationalAirport30分钟路程30Minutes60分钟路程60Minutes90分钟路程90Minutes第76页，课件共97页，创作于2023年2月Beautifulenvironment第77页，课件共97页，创作于2023年2月一、立项背景第78页，课件共97页，创作于2023年2月目标定位国内一流，国际先进·覆盖整个实验动物领域（从啮齿类动物、斑马鱼到哺乳类大动物），凸显大型实验动物（非人灵长类、小型猪）优势。·立足广东、辐射华南及港澳台地区，成为具有国际影响力的CRO服务企业·努力打造具有明显区域特色和学科优势的实验动物资源公共服务平台·成为立足广东、辐射华南和港澳台地区、具有国际影响力的实验动物资源公共服务平台。第79页，课件共97页，创作于2023年2月中国第一个涵盖猴、犬、小型猪三种大型实验动物的综合性动物资源实验平台China'sfirstcomprehensiveresourceandtestingplatformoflargelaboratoryanimalscoveringmonkey,dogandminiaturepig第80页，课件共97页，创作于2023年2月2010年1月东莞南方医科大学松山湖实验动物科技园启动2010年4月东莞松山湖明珠实验动物科技公司成立第81页，课件共97页，创作于2023年2月公司信息系统建设远程视频监控设施环境参数实时监测实验动物监控管理和科研协同工作平台建设第82页，课件共97页，创作于2023年2月大动物实验室包括：饲养观察笼具、负压解剖台、无影灯、手术台、动物清洗台、动物操作台、X光机、动物保定台。符合国际AAALAC认证标准的大、小动物实验室SPF小动物实验室大动物实验室200多平方米可开展转基因克隆研究的小动物