NOAC抗凝的选择培训课件

NOAC抗凝的选择血栓形成及血栓栓塞性疾病肺栓塞

在欧洲，每年引起500,000例死亡下肢深静脉血栓形成

每12秒就有一例患者被诊断为DVT，骨科大手术是最常见的危险因素之一肠系膜动/静脉栓塞

房颤患者急性肠系膜缺血的年发生率为0.14%，其中70%为致死性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作

15–20%由房颤引起不稳定型心绞痛/心肌梗死

每17秒就有人因此而丧生外周动脉血栓

90%的栓子来源于心脏，其中70%可能是合并有房颤JanMenke,etc,AmJCardiol2010;105:502–5102NOAC抗凝的选择3.JacksonSP,etal.NatMed.2011

动脉血栓的组成尾部红色血栓头部白色血栓3NOAC抗凝的选择动脉血栓和静脉血栓的治疗不同静脉血栓富纤维蛋白血栓抗凝治疗动脉血栓富血小板血栓抗血小板治疗为主血栓形成血流速度是影响血栓性质的重要因素4NOAC抗凝的选择凝血机制图5NOAC抗凝的选择各种抗凝药物作用靶点6NOAC抗凝的选择动脉抗栓的机制

抗凝药和抗血小板药机制互补血小板+胶原白色血栓↑局部血流↓高浓度凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白红色血栓网络血细胞ADPTXA2更多血小板粘附、聚集（白色血栓）GPⅡb/Ⅲa凝血酶原Xa因子2.FurieB,etal.N

Engl

J

Med

20083.JacksonSP,etal.NatMed.2011ASA氯吡格雷等噻吩吡啶类GPIIb/IIIa

抑制剂利伐沙班阿哌沙班

依度沙班7NOAC抗凝的选择78岁的老年女性病史高血压冠心病无心力衰竭，LVEF66%二尖瓣反流（2/4级）；三尖瓣反流（2/4级）目前状况房颤合并冠心病心悸，无心衰体征血压124/84mmHg实验室检查：Hb12.6g/dl；肌酐1.45mg/dl；

肌酐清除率56ml/min维拉帕米

(VerapamilSR120mgQD)拟行电复律治疗如何选择抗凝药物预防卒中?8NOAC抗凝的选择CHA2DS2-VASc取代CHADS2CammAJ,etal.Europace2010;12:1360–1420;EurHeartJ2012;33:2719–2747.LipG,etal.Chest2010;137:263–272.*心肌梗死病史，外周动脉疾病，主动脉斑块危险因素积分充血性心力衰竭/左室功能不全1高血压1年龄≥75岁2糖尿病1卒中/TIA/血栓栓塞2血管疾病*1年龄65–74岁1性别（如：女性）1最大积分9总积分%风险†00.7812.0123.7135.9249.27515.26619.74721.50≥8≥22.38†年度血栓栓塞风险TIA：短暂脑缺血发作9NOAC抗凝的选择出血风险：HAS-BLED评分PistersR,etal.

Chest2010;138:1093–1100.LipGYH,etal.

JACC2011;57:173–180.JanuaryCT,etal.

Circulation2014.INR：国际标准化比值*未控制高血压，收缩压>160mmHg

高出血风险(积分≥3)，需要严密观察和随访，

但并不表明不能使用口服抗凝药危险因素积分H高血压*1A肾功能及肝功能异常（各1分）1或2S卒中1B出血1LINR值不稳定1E高龄（年龄>65岁）1D药物或饮酒（各1分）1或2最大积分9总积分大出血†01.1311.0221.8833.7448.70≥5≥12.50†年风险/100人

/年10NOAC抗凝的选择78岁的老年女性如何选择抗凝药物预防卒中?CHA2DS2-VASc=5（女性，年龄[2]，高血压，冠心病）出血风险=2

（年龄>65岁，肾功能异常）11NOAC抗凝的选择讨论选择哪种口服抗凝药物：NOAC或VKA？NOAC：非VKA口服抗凝药物；VKA：维生素K抗结剂

(华法林)12NOAC抗凝的选择华法林：诸多局限性使其临床应用受到限制存在出血风险（尤其是颅内出血）治疗窗窄，需频繁监测INR一般控制在2.0~3.0之间，需根据患者疾病状态不定期监测需调整剂量根据患者疾病状态及INR值，不定期调整较多药物相互作用临床常用的心血管系统药物，中枢神经系统药物，抗感染药物，消炎镇痛药物，免疫系统药物，胃肠道系统药物等均有相互作用较多食物相互作用常见的绿色蔬菜，茶叶，大豆油，海藻类食物，蛋黄等均有相互作用依从性差KakkarAK,etal.PLoSONE2013;8:e63479.中华心血管病杂志编辑委员会.中华全科医学杂志,2013,12(10):783-787.13NOAC抗凝的选择

NOAC

和AF卒中预防RuffCT,etal.

Lancet.2014;383:955–962.益处主要源于出血性卒中的大幅减少

四种NOAC新药

vs.华法林，72,000例患者倾向于

NOAC倾向于

warfarin有效性缺血性卒中出血性卒中心肌梗死全因死亡率安全性颅内出血胃肠出血14NOAC抗凝的选择2012ESC指南推荐使用抗凝药物治疗实线=最好的选择;虚线=替代方案CammAJ,etal.EurHeartJ2012;33:2719–2747.房颤瓣膜性房颤<65单纯AF（包括女性）CHA2DS2-VASc0口服抗凝药NOAC未进行抗栓治疗VKA1

≥2出血风险（HAS-BLED评分）；病人的经济和意愿“对于多数非瓣膜性房颤患者，根据病人的临床净获益，推荐服用一种NOAC……而不是剂量调整的

VKA。”（IIaA)IA建议IIaA建议是的

没有没有是的15NOAC抗凝的选择讨论NOAC已获准用于“非瓣膜性房颤”患者该病例是否适合？16NOAC抗凝的选择2015EHRANOAC使用指南17NOAC抗凝的选择专家建议针对不同特征患者选择合适的NOAC特征考虑建议服用的NOAC高卒中风险，低出血风险降低缺血性卒中效果最好的药物/剂量达比加群150mg既往卒中史（二级预防）使用经最佳验证的药物或最大限度减少再次卒中的药物利伐沙班阿哌沙班合并肾脏损害依赖肾脏清除少的药物利伐沙班阿哌沙班CAD，既往MI病史，或高危ACS/MI风险对ACS效果较好的药物利伐沙班合并冠状动脉疾病唯一降低ACS死亡率的NOAC利伐沙班GI不适/失调无报告GI并发症的药物/剂量利伐沙班阿哌沙班既往有GI出血，或目前存在高危GI出血风险GI报告出血发生率最低的药剂阿哌沙班拟行电复律唯一与华法林对比有前瞻性研究的NOAC利伐沙班患者意愿每日一次利伐沙班依度沙班ACS：急性冠脉综合征；CAD：冠状动脉疾病；GI：肠胃；MI：心肌梗塞1.SavelievaI&CammAJ.Clin

Cardiol2014;37:32–47.；2.VerheugtFW,etal.Lancet.2015Jul18;386(9990):303-10.19NOAC抗凝的选择绝对风险下降(absoluteriskreduction)withNOACsvs.warfarin

栓塞和卒中风险IntJCardiol2015;180:246-54颅内出血风险NOACs

在亚洲族群临床研究的结果20NOAC抗凝的选择专家建议针对不同特征患者选择合适的NOACACS：急性冠脉综合征；CAD：冠状动脉疾病；GI：肠胃；MI：心肌梗塞1.SavelievaI&CammAJ.Clin

Cardiol2014;37:32–47.；2.VerheugtFW,etal.Lancet.2015Jul18;386(9990):303-10.特征考虑建议服用的NOAC高卒中风险，低出血风险降低缺血性卒中效果最好的药物/剂量达比加群150mg既往卒中史（二级预防）使用经最佳验证的药物或最大限度减少再次卒中的药物利伐沙班阿哌沙班合并肾脏损害依赖肾脏清除少的药物利伐沙班阿哌沙班CAD，既往MI病史，或高危ACS/MI风险对ACS效果较好的药物利伐沙班合并冠状动脉疾病唯一降低ACS死亡率的NOAC利伐沙班GI不适/失调无报告GI并发症的药物/剂量利伐沙班阿哌沙班既往有GI出血，或目前存在高危GI出血风险GI报告出血发生率最低的药剂阿哌沙班拟行电复律唯一与华法林对比有前瞻性研究的NOAC利伐沙班患者意愿每日一次利伐沙班依度沙班21NOAC抗凝的选择ROCKET-AF

（利伐沙班)RE-LY

（达比加群)ARISTOTLE

(阿哌沙班)#随机纳入病例数14,26418,11318,201年龄，岁737270女性百分比403735阵发性房颤183215VKAnaive385043CHADS2>2873330既往卒中/短暂性脑缺血552019既往心衰史633235NOACs临床研究CHADS223-60-122NOAC抗凝的选择专家建议针对不同特征患者选择合适的NOACACS：急性冠脉综合征；CAD：冠状动脉疾病；GI：肠胃；MI：心肌梗塞1.SavelievaI&CammAJ.Clin

Cardiol2014;37:32–47.；2.VerheugtFW,etal.Lancet.2015Jul18;386(9990):303-10.特征考虑建议服用的NOAC高卒中风险，低出血风险降低缺血性卒中效果最好的药物/剂量达比加群150mg既往卒中史（二级预防）使用经最佳验证的药物或最大限度减少再次卒中的药物利伐沙班阿哌沙班合并肾脏损害依赖肾脏清除少的药物利伐沙班阿哌沙班CAD，既往MI病史，或高危ACS/MI风险对ACS效果较好的药物利伐沙班合并冠状动脉疾病唯一降低ACS死亡率的NOAC利伐沙班GI不适/失调无报告GI并发症的药物/剂量利伐沙班阿哌沙班既往有GI出血，或目前存在高危GI出血风险GI报告出血发生率最低的药剂阿哌沙班拟行电复律唯一与华法林对比有前瞻性研究的NOAC利伐沙班患者意愿每日一次利伐沙班依度沙班23NOAC抗凝的选择NOACs与肾功能AUC比值vs肾功能利伐沙班(33%经肾脏清除*)1达比加群(85%经肾脏清除)2StatusCrCl

(ml/min)Normal≥80Mild50–79Moderate30–49Severe15–29与健康对照组相比评估AUC血浆浓度ClinPharmacokinet2010;49:259-68;BrJClinPharmacol2010;70:703-712;DrugMetabDispos2013;41:906-91524NOAC抗凝的选择78岁的老年女性病史高血压冠心病无心力衰竭，LVEF66%二尖瓣反流（2/4级）；三尖瓣反流（2/4级）目前状况房颤合并冠心病心悸，无心衰体征血压124/84mmHg实验室检查：Hb12.6g/dl；肌酐1.45mg/dl；

肌酐清除率56ml/min维拉帕米

(VerapamilSR120mgQD)拟行电复律如何选择抗凝药物预防卒中?CHA2DS2-VASc=5（女性，年龄[2]，高血压，冠心病）出血风险=2

（年龄>65岁，肾功能异常）25NOAC抗凝的选择专家建议针对不同特征患者选择合适的NOACACS：急性冠脉综合征；CAD：冠状动脉疾病；GI：肠胃；MI：心肌梗塞1.SavelievaI&CammAJ.Clin

Cardiol2014;37:32–47.；2.VerheugtFW,etal.Lancet.2015Jul18;386(9990):303-10.特征考虑建议服用的NOAC高卒中风险，低出血风险降低缺血性卒中效果最好的药物/剂量达比加群150mg既往卒中史（二级预防）使用经最佳验证的药物或最大限度减少再次卒中的药物利伐沙班阿哌沙班合并肾脏损害依赖肾脏清除少的药物利伐沙班阿哌沙班CAD，既往MI病史，或高危ACS/MI风险对ACS效果较好的药物利伐沙班合并冠状动脉疾病唯一降低ACS死亡率的NOAC利伐沙班GI不适/失调无报告GI并发症的药物/剂量利伐沙班阿哌沙班既往有GI出血，或目前存在高危GI出血风险GI报告出血发生率最低的药剂阿哌沙班拟行电复律唯一与华法林对比有前瞻性研究的NOAC利伐沙班患者意愿每日一次利伐沙班依度沙班26NOAC抗凝的选择XANTUS，目的和设计收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性主要终点：大出血(ISTH定义)、全因死亡、任何其他不良事件人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统(CNS)

SE

的预防，并已签署知情同意书利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年末次随访1年时#前瞻性、单组、观察性、非干预IV期研究参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国EurHeartJ.2016;

37:

1145-53.利伐沙班在欧洲真实世界的证据27NOAC抗凝的选择ROCKET-AF

(利伐沙班)RE-LY

(达比加群)ARISTOTLE

(阿哌沙班)XANTUS

(利伐沙班)#随机14,26418,11318,2016,784年龄，岁73[65-78]72±970[63-76]71.5±10CHADS2>287333029既往卒中55201919#结果(事件率/100·年)110150卒中/系统性性栓塞

(%)1.71.531.111.270.8颅内出血

(%)0.50.230.300.330.4消化道出血(%)2.01.121.510.760.8CHADS223-60-141XANTUS研究结果EurHeartJ.2016;

37:

1145-53.28NOAC抗凝的选择利伐沙班在美洲真实世界的证据：REVISIT-US研究入组患者（匹配队列）的特征参数利伐沙班

（n=11,411）7,715患者年华法林

（n=11,411）6,271患者年年龄，岁，均值（SD）70.70（10.99）

70.72（11.35）男性，%53.653.9CHADS2评分，均值（SD）1.92（1.08）1.94（1.08）CHA2DS2-VASc评分，均值（SD）3.46（1.37）3.48（1.35）HAS-BLED评分，均值（SD）1.62（0.69）1.62（0.71）符合入选标准，新近开始使用利伐沙班或华法林治疗的患者

N=38,831利伐沙班

n=12,748华法林

n=26,083根据患者的特征，采用倾向积分匹配法进行匹配，共纳入11,411例服用华法林和11,411例服用利伐沙班的患者Coleman,etal.EuropeanCardiacArrhythmiaSociety2016口头报告29NOAC抗凝的选择与华法林相比，利伐沙班：ICH显著减少47%缺血性脑卒中减少29%，未达统计学差异ICH和缺血性脑卒中的复合终点显著减少39%REVISITUS

利伐沙班较华法林显著减少复合终点Coleman,etal.EuropeanCardiacArrhythmiaSociety2016口头报告利伐沙班华法林HR（95%CI）

利伐沙班vs.华法林HR（95%CI）

利伐沙班vs.华法林发生率（%/年）发生率（%/年）ICH0.490.960.53（0.35–0.79）*缺血性脑卒中0.540.830.71（0.47–1.07）复合0.951.60.61（0.45–0.82）*利伐沙班更优华法林更优*p<0.0530NOAC抗凝的选择ROCKET-AF

(Rivaroxaban)XANTUS

(Rivaroxaban)JAPANPMS(Rivaroxaban)随机人数14,2646,7841,034年龄，岁73[65-78]71.5±1073.1CHADS2>2872934既往卒中551923#结果

(事件/100)·年)卒中/系统性性栓塞

(%)1.70.80.3ICH0.50.40.39消化道出血2.00.80.01利伐沙班在日本的真实世界证据JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2014;23:2520-631NOAC抗凝的选择药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白HeidbuchelH等人EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.达比加群阿哌沙班依度沙班*利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%无反应无反应地高辛P-gp竞争无反应无反应无反应无反应维拉帕米P-gp竞争，

弱CYP3A4抑制剂+12–180%（同时减少剂量和次数）+53%（缓释