鲍曼不动杆菌治疗策略

鲍曼不动杆菌治疗策略第1页，课件共64页，创作于2023年2月脑外科术后颅内感染病原菌分布AliciaIH,JonathanRE,JeanP,etal.Antimicrobial-ResistantPathogensAssociatedWithHealthcare-AssociatedInfections:AnnualSummaryofDataReportedtotheNationalHealthcareSafetyNetworkattheCentersforDiseaseControlandPrevention,2006-2007.InfectionControlandHospitalEpidemiologyVol.29,No.11,996-1011.第2页，课件共64页，创作于2023年2月多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加TheLancetInfectiousDisease.2009(9):245-255.2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！！！高危因素：手术或外伤、留置引流管第3页，课件共64页，创作于2023年2月神经外科医院感染病原学术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志第4页，课件共64页，创作于2023年2月你认为是什么细菌感染？脑外科术后感染：脑脊液涂片革兰染色：革兰阳性菌；培养是鲍曼不动杆菌。第5页，课件共64页，创作于2023年2月细菌的大小与形态细菌的形态球菌杆菌螺菌弧菌螺形菌第6页，课件共64页，创作于2023年2月非发酵菌耐药率持续升高CHINET2007-2012美罗培南耐药率不动杆菌耐药率铜绿假单胞菌耐药率第7页，课件共64页，创作于2023年2月脑外科术后颅内感染病原体和耐药性评估浙江大学医学院附属邵逸夫医院革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖

一般苯唑西林耐药（MRSA或MRSE）

（万古霉素或利奈唑胺？）革兰阴性菌：

非发酵菌？碳青霉烯类耐药？CRAB（大于60%）常规方案：美罗培能加万古霉素或利奈唑胺？

需要评估CRAB可能？第8页，课件共64页，创作于2023年2月术后非发酵菌中枢感染高危因素脑脊液漏伴发切口感染手术时间长腔道入口手术病情危重脑室外引流管二次手术LancetInfectDis.2009;9(4):245–255.第9页，课件共64页，创作于2023年2月院内鲍曼不动杆菌肺炎2010年CHINET提示不动杆菌占所有呼吸道分离菌的19.4%、其中鲍曼不动杆菌占17.5%最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的29％左右第10页，课件共64页，创作于2023年2月非发酵菌成为HAP最主要分离菌刘又宁教授中国14家大型教学医院HAP临床调查第11页，课件共64页，创作于2023年2月鲍曼不动杆菌感染危险因素长时间住院入住监护室接受机械通气侵入性操作抗菌药物暴露严重基础疾病

Munoz-PriceLS,RobertAW.AcinetobacterInfection.NEnglJMed.2008,358:1271-81

第12页，课件共64页，创作于2023年2月CarbapenemExposure

－Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiEmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–4095第13页，课件共64页，创作于2023年2月经验治疗：糖非发酵菌感染什么时候出现？BSIinUSHospitals•CID2004:39(1August)第14页，课件共64页，创作于2023年2月病原学诊断—定植与感染采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养第15页，课件共64页，创作于2023年2月鲍曼不动杆菌血流感染国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌）2010年CHINET监测显示血流感染不动杆菌属占3.9%，其中鲍曼不动杆菌占3.4%高危因素：导管留置第16页，课件共64页，创作于2023年2月患者，男性，36岁，因“机械滚压伤后45天，反复发热1月”3.14入院。45天前，滚压伤后在当地诊断：多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨折，左髋臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髋关节脱位急诊行：剖腹探查术+肝脏修补术+肠系膜修补术+左侧大腿、膝部、臀部、背部清创术亚胺培南卡泊芬净术后ICU逐渐好转并脱机，但仍有反复发热。1周前畏寒高热，再次插管。美罗培南万古霉素12天亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦3天血培养：鲍曼不动杆菌-败血症？拔除深静脉置管后体温曾好转痰培养：大量白念珠菌少量金葡菌第17页，课件共64页，创作于2023年2月入院后给予：

亚胺培南利奈唑胺卡泊芬净结局：4天后3.18死亡3.173.173.17第18页，课件共64页，创作于2023年2月不动杆菌皮肤软组织感染特点外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故等开放伤口患者多发生于留置引流管或外固定的患者外伤后诊断不动杆菌皮肤软组织感染平均15天多混合感染占ICU皮肤软组织感染的2.1%ClinicalInfectiousDiseases2008;47:444–9第19页，课件共64页，创作于2023年2月鲍曼不动杆菌烧伤创口感染MDRAB可在烧伤病房流行占烧伤创口感染的11.3%，其中46％发展为菌血症最高粗死亡率52％ClinInfectDis1999;28:59–66Burns27(2001)140–144ClinInfectDis1996;22:1026–32第20页，课件共64页，创作于2023年2月多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的“超级细菌”统一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB

的命名及检测规范鲍曼不动杆菌感染的诊治和防控中华医学杂志，2012，92（2）：76-7932位专家共同发起323位专家参与历时7月余，专题讨论会12场第21页，课件共64页，创作于2023年2月常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药物种类药物特点舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦2010年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50％以上氨基糖苷类这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过50％多粘菌素类临床应用的多为多粘菌素E，鲍曼不动杆菌对其耐药率低，但异质性耐药极易发生替加环素近期发现其耐药菌株明显增加、常需与其他抗菌药物联合用2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案第22页，课件共64页，创作于2023年2月142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授HAP调查第23页，课件共64页，创作于2023年2月广泛耐药鲍曼不动杆菌抗菌药物结果R/I/S抗菌药物结果R/I/S#氨苄西林>=32R氨苄西林/舒巴坦>=32R哌拉西林/他唑巴坦>=128R头孢吡肟>=64R妥布霉素>=16R氨曲南>=64R环丙沙星>=4R头孢替坦>=64R头孢曲松>=64R头孢唑啉>=64R呋喃妥因>=512R庆大霉素>=16R亚胺培南>=16R左氧氟沙星>=8R复方新诺明>=32R头孢他啶>=64R头孢哌酮/舒巴坦﹡10R替加环素﹡20S头孢呋辛﹡6R美罗培南﹡6R第24页，课件共64页，创作于2023年2月MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85第25页，课件共64页，创作于2023年2月舒巴坦对鲍曼不动杆菌的作用机制第26页，课件共64页，创作于2023年2月β内酰胺酶抑制剂---舒巴坦1978年舒巴坦第27页，课件共64页，创作于2023年2月MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L第28页，课件共64页，创作于2023年2月通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.第29页，课件共64页，创作于2023年2月12志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml生理盐水

连续静滴1h连续静滴4h血药浓度及PK/PD参数11个时间点采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)GroupIGroupII1g,2g,3g,4g连续静滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g静滴舒巴坦血药浓度及PK/PD参数检测换算1g2g4g3gAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.第30页，课件共64页，创作于2023年2月舒巴坦----敏感性折点与给药方案1g

q8h2g

q8h3g

q8h4g

q8h舒巴坦折点：4、8、16舒巴坦蛋白结合率：约38%舒巴坦PKPD参数：

fT＞MIC:

40%-60%---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441第31页，课件共64页，创作于2023年2月氨苄西林/舒巴坦----敏感性折点与给药方案以PTA达90%为标准：当MIC＝2时，舒巴坦1g

q8h

4h静滴当MIC＝4时，舒巴坦2g

q8h

4h静滴当MIC＝8时（中介），舒巴坦3g

q8h

4h静滴---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441第32页，课件共64页，创作于2023年2月按照舒巴坦计算MIC分布头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401第33页，课件共64页，创作于2023年2月舒巴坦体外协同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401第34页，课件共64页，创作于2023年2月药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d,可增至6-8g/d，分3-4次(国外)复合制剂(C/S)单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP和MEP1gq8h或1gq6hCNS中MEP可至2gq8h米诺/多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类(阿米卡星)联合15～20mg/kg/d(国外)，国内0.6g/d严重感染且肾功正常，加至0.8g/d多粘菌素E联合2.5～5mg/kg/d或200~400万U/d，分2～4次替加环素联合100mg首次，50mgq12h方案及处方剂量《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》第35页，课件共64页，创作于2023年2月2013年16家医院10120株不动杆菌属(鲍曼不动89.2%)

细菌的耐药率（%）第36页，课件共64页，创作于2023年2月CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.第37页，课件共64页，创作于2023年2月PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）第38页，课件共64页，创作于2023年2月舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%脑膜炎时增加到血药浓度的32%舒巴坦使用剂量4-6h

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913LancetInfectDis.2009;9:245–255IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.第39页，课件共64页，创作于2023年2月头孢哌酮脑脊液浓度16名细菌性脑膜炎患者接受头孢哌酮治疗，每日总剂量4.5-9.0g，分3次或4次给药。在第1、3、5、7天每日输液结束后4小时测头孢哌酮血液浓度和脑脊液浓度，结果如下：时间血液浓度（mg/L）脑脊液浓度（mg/L）第1天23.78615.857第3天22.66612.500第5天22.5719.428第7天22.2855.928CristianoP,etal.Infection.1989;17(6):378-381第40页，课件共64页，创作于2023年2月LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药多黏菌素E耐药株LPS缺失多黏菌素E耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷LPS合成相关基因突变导致LPS缺失多黏菌素作用靶位点改变AntimicrobAgentsChemother.2010;54:4971-7AntimicrobAgentsChemother.2011;55:3022-4ISAba11插入介导lpx基因失活第41页，课件共64页，创作于2023年2月AAC,2006,50:2946–2950AAC,2010,5316–5322多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药24小时第42页，课件共64页，创作于2023年2月多粘菌素E：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药肺组织穿透力低需联合其他药物（含舒巴坦制剂或碳青霉烯）监测肾功能，避免联合肾毒性药物异质性耐药其他药物敏感性部分恢复耐药率30.6%（韩国）KwanSooKo,JAC2007,60:1163-7；YoungKyoung,DMID2009,64:43-51第43页，课件共64页，创作于2023年2月ColistinGoodoutcometoMDRABinfection，including:bacteremia、pneumonia、urinarytractinfection、woundinfection、meningitisOnly10.8％CRABwereresistanttocolistininChinaMainland第44页，课件共64页，创作于2023年2月

BMD-T：（CLSI推荐）UnpublishedDataColistin体外抗菌活性（210株鲍曼）第45页，课件共64页，创作于2023年2月CLSI(2014)不动杆菌属的折点：S≤2，R≥4(μg/ml);分析30株临床菌株，异质性耐药率为56%,以标准菌为例。UnpublishedData鲍曼不动杆菌Colistin异质性耐药率第46页，课件共64页，创作于2023年2月选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5µg/mlTECO:>256µg/mlZP6-200P5-1ZP6第47页，课件共64页，创作于2023年2月多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用

CasereportCo:32µg/mlSul:2µg/ml

Co:4µg/mlSul:0.5µg/ml

IntJAntimicrobAgents.2011Nov17第48页，课件共64页，创作于2023年2月CRAB的治疗-多黏菌素静脉应用多黏菌素治疗总有效率为57%~>80%.肾功能损害的发生率约为0~37%.雾化吸入有助于减少全身用药的副作用,并在局部组织达到较高的药物浓度.仍需进一步临床对照研究证实.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.第49页，课件共64页，创作于2023年2月术后第二周患者，女性，于2010-5-11在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显。舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鲍曼第50页，课件共64页，创作于2023年2月脑脊液常规、生化及培养日期WBC个/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培养5.20200097.5187352121醋酸钙鲍曼不动杆菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳性第51页，课件共64页，创作于2023年2月脑脊液培养结果第52页，课件共64页，创作于2023年2月王某某（6XXXXX，27y/M）甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）；脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；超级细菌感染病人诊治第53页，课件共64页，创作于2023年2月替加环素：时间依赖性,长PAE抗菌药物类别PK/PD参数药物时间依赖性(短PAE)T>MICβ-内酰胺类、红霉素、克林霉素时间依赖性(长PAE)AUC/MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素第54页，课件共64页，创作于2023年2月替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonce50mg

q12hCmax（μg/mL,30min)0.87Cmax（μg/mL,60min)0.63AUC0-24h(μg.h/mL)4.70Cmin（μg/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原体SIR金黄色葡萄球菌≦0.5肺炎链球菌≦0.06其他链球菌≦0.25肠球菌≦0.25肠杆菌科细菌≦24≧8流感嗜血杆菌≦0.25厌氧菌≦4不动杆菌ClinInfectDis2005;41:S303–14.JAntimicrobChemother2005;56:470–80.第55页，课件共64页，创作于2023年2月治疗前替加环素MIC可预测临床疗效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70第56页，课件共64页，创作于2023年2月替加环素MIC值与预后相关18例MDR阴性菌接受替加治疗，其中9例鲍曼不动杆菌5例不动杆菌替加环素中介（MIC2~8mg/L)，其中4例死亡(3例VAP、1例菌血症)4例替加环素敏感的菌治愈观察到替加环素治疗鲍曼、大肠、肺克的持续菌血症存在ClinInfectDis2008;46:567–70.第57页，课件共64页，创作于2023年2月ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.第58页，课件共64页，创作于2023年2月替加环素良好的PK/PD特性，

AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著AUC0-24/MIC临床治疗结果微生物结果研究数(n)平均值治疗成功治疗失败清除致病菌持续感染1(34)16.397.1%2.9%97.1%2.9%2(42)14.792.9%7.1%92.9%7.1%3(68)12.292.7%7.3%92.7%7.3%一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素100mg首剂治疗后，给予替加环素50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药代动力学特点RubinoCM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Jan;56(1):130-6.退热时间(h)发热CAP患者比例AUC0-24/MIC≥12.8患者发热时间显著降低替加环素良好的AUC0-24/MIC：有效保证临床治疗成功率和细菌清除率快速缓解患者临床症状第59页，课件共64页，创作于2023年2月替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者(AUIC>17.6)cIAI患者(AUIC>6.96)治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300