真空冷冻干燥机确认方案

DocumentNo.*******真空冷冻干燥机确认版本号职务Occupation年月日33DocumentNo.*******真空冷冻干燥机确认版本号职务Occupation年月日33334签名Signature日期Date文件名称SubjectRevisionNo.

部门Department

制定人Issuedby

验证小组审核会签Reviewedby

批准人Approvedby

生效日期Effectivedate

目录

1、简介

2、目的

3、范围

4、职责

5、术语简写

44666668889101010101010

6、参考资料(标准)44666668889101010101010

7、风险分析

8、人员确认

9、方案实施情况

10、培训确认

11、安装确认

11.1文件检查

11.2设备基本参数确认

11.3材质确认

11.4安装环境及安装位置检查

11.5仪表清单及校验确认

11.6其他确认

11.7安装确认结果评价

12、运行确认

12.1文件确认

12.2仪器仪表确认

12.3报警确认

1111121213141516171920202121

13、性能确认1111121213141516171920202121

13.1系统泄漏率确认

13.2抽真空速率及极限真空确认

13.3板层降温速率及极限温度确认

13.4升温速率确认

13.5板层温度均匀性确认

13.6冷阱降温速率及极限温度确认

13.7CIP确认

13.8SIP确认

13.9捕水能力确认

14、再确认周期

15、偏差管理

16、结论与审核批准

17、附件

1、简介

1.1概述

*******真空冷冻干燥机用于无菌灌装机灌装的无菌制剂的冷冻干燥，由山东新华医疗器械股份有限公司生产，安装于冻干机房（编号：*******），设备编号为*******。设备要求除GMP法规外，还须满足中国环境保护法规、ISO14001，压力容器和特种设备的制造符合中国国家制造标准。

1.2设备描述

1.2.1工作原理：是指将被干燥含水物料冷冻到其共晶点温度以下，凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的冷凝器（捕水器)将水蒸气冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种技术。

1.3真空冷冻干燥机主要组成部分

设备由前箱、冷阱、制冷系统、循环系统、加热系统、真空系统、气动/液压系统、CIP/SIP系统（包括CIP、SIP、干燥功能），工艺参数控制系统，和数据的收集、记录、处理、打印等系统。

2、目的

依据用户需求标准（URS）、GMP规范要求、产品标准以及相应的生产工艺对Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的安装、运行、性能进行确认，包括对设备性能、材质结构、零件等方面的确认。

3、范围

本方案适用于3号厂房注射剂二车间Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的安装、运行、性能确认。

4、职责

4.1验证委员会

4.1.1负责确认方案的审批。

4.1.2负责确认的协调工作，以保证本确认方案规定项目的顺利实施。

4.1.3负责确认报告的审批。

4.1.4负责验证合格证的发放。

4.2设备动力部

4.2.1负责确认方案及报告的审核。

4.2.2负责提供设备详细资料。

4.2.3协助完成确认，并对确认结果进行确认。

4.3质量部

4.3.1负责确认方案、报告的起草。

4.3.2负责确认方案、报告的审核。

4.3.3负责完成确认确认方案，并对确认结果进行确认。

4.4生产部

4.4.1协助起草确认方案并对方案及报告进行审核。

4.4.2配合完成确认工作。

5、术语简写

CIP在线清洗DO数字输出EU欧盟FDA美国食品药品管理局HMICIP在线清洗DO数字输出EU欧盟FDA美国食品药品管理局HMI人机界面ISPE国际药物工程协会OQ运行确认PLC可编程逻辑控制器ProdQ产品确认QMS质量管理系统SAT现场验收TS技术规范

DI数字输入

DQ设计确认

FAT工厂验收

GAMP良好的自动化生产规范

I/O输入／输出

IQ安装确认

PED压力指示装置

PQ性能确认

PW纯化水

QRS质量控制系统

FAT工厂验收

USP美国药典

6、参考资料(标准)

6.1《药品生产质量管理规范》（2010年版）及其附录；

6.2《药品生产验证指南》(2003年版)；

6.3《药品GMP指南》；

6.4《制药机械（设备）实施.药品生产质量管理规范的通则》GB28670-2012；

6.5《工业自动化仪表工程施工及验收规范》（GB50093-2002）；

6.6《药品生产自动化管理规范验证指南》(GAMP)第4卷；

风险评估发风潜在潜在失失效效形式的影响PRPN生产操作严格按照“09-MS过滤滤器破气污器损染灭及定期更换设备验收时做好32叉污风险降低风险评估发风潜在潜在失失效效形式的影响PRPN生产操作严格按照“09-MS过滤滤器破气污器损染灭及定期更换设备验收时做好32叉污风险降低严生险重的优性概先S率数32318确保验证状态的维持可检测性D318DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，发风严生险采取措施S率数PRPN（PD）-047生产用滤芯管理规程”进行完整性测试可2124受可

重的优性概先

D可2124受接检测性接结果

6.8国家现行机械制造规范及行业标准、安全标准；

6.9其他与制药设备制造、安装相关法律法规。

注：供应商要详细说明其所依据的标准和规范。

7、风险分析

序号

工艺步骤1/设备性能

非洁净空

2

菌物品

产品清洁效间存3清洁果不合在交格染

在设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，确保设产品

度、热分布不

要求化学指示带于冷点用于指示达到灭菌温度。污染，微生物,不设备验收时做好32合要设备验收时做好32不符备的性能符合生产要求，微生33符合证参数进行，灭菌时放置设备验收时做好32确保验证状态的维持318确保验证状态的维持318确保验证状态的维持同时现场QA做好生产工艺3在设备验收时做好DQ\IQ\OQ\PQ验证，确保设产品

度、热分布不

要求化学指示带于冷点用于指示达到灭菌温度。污染，微生物,不设备验收时做好32合要设备验收时做好32不符备的性能符合生产要求，微生33符合证参数进行，灭菌时放置设备验收时做好32确保验证状态的维持318确保验证状态的维持318确保验证状态的维持同时现场QA做好生产工艺327生产操作严格按照工艺验318DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，参数确认，生产操作人员严格执行生产工艺，确保DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，可2124受可2124受可2112受可2124受接接接接的温度未达到灭菌温

4灭菌物不

符合要求、灭菌时间不够

造成二次

设备泄5真空漏率不合格

符合要求

产品降温速晶体6降温率不合不符格求

最总升温速产品7升温率不合水分格合要

设备验收时做好32存在捕水能不能力、冷有效阱温度捕捉不合格水汽年318确保验证状态的维持设备验收时做好32设备验收时做好32存在捕水能不能力、冷有效阱温度捕捉不合格水汽年318确保验证状态的维持设备验收时做好32确保验证状态的维持月DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，16日至可2124受DQ\IQ\OQ\PQ验证，并定期进行设备的再验证工作，年接可1111受月接日

最总温度均产品8恒温一性不质量合格差异

捕水能9力、冷阱温度

8、人员确认

对参与此次确认的主要人员及其职责进行确认。

9、方案实施情况

验证小组按已批准的确认方案于进行再确认工作。

10、培训确认

对参与此次确认的人员进行确认方案的培训，培训的过程及结果应当符合公司《*******人员培训管理规程》的相关规定，并在此确认报告中进行确认。

培训日期开始时间结束时间培训者

被培训者

复核人/日期：文件名称1111数量确认结果□是□否□复核人/日期：文件名称1111数量确认结果□是□否□是□否□是□否□是□否

备注：签名/日期：

11、安装确认

11.1文件检查

11.1.1目的

检查确认用于设备安装、运行、维修所需的参考文件是否可适用。

11.1.2方法

检查确认在确认报告中所列的文件是否可适用的，并记录标题、发布日期、版本号。并确认参考文件已经被批准。

11.1.3标准

所有文件必须是可适用的和被批准的。

11.1.4结果记录

部件名称

P&ID原理图

总图主体详细图纸

电气原理图

11111111111111111111111111□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□11111111111111111111111111□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否

功能设计说明

设备部件清单

硬件设计说明

软件设计说明

仪表清单和关键传感器

安装手册

操作手册

维护手册

焊工证书

板层压力测试报告

板层氦质谱检测报告

板层平面度检查报告

板层表面处理和清洗检验记录

板层组件运行性能报告

接触流程非金属部件材质证明

接触流程金属部件材质证明

管路焊接焊工证书

管段表

内窥镜检测报告

P&ID部件技术文件

焊接过程质量记录卡

电气部件技术文件电气制造文件电气安全测试报告

资质证书资质文件锅炉压力容器生产标准一致性证书

复核人/日期：可接受标准冷冻真空干燥机#@###□是（2ml管制瓶）380V1958×1709×2214应符合设备说明书和设□否备URS的要求。镜面抛光＜0.4μmRa11+1110mm1220×1520结果□是□否□是□否□否50Hz□是□是□否□是□否□是□否□是□否复核人/日期：可接受标准冷冻真空干燥机#@###□是（2ml管制瓶）380V1958×1709×2214应符合设备说明书和设□否备URS的要求。镜面抛光＜0.4μmRa11+1110mm1220×1520结果□是□否□是□否□否50Hz□是□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否

备注：签名/日期：

11.2设备基本参数确认

确认项目

设备名称

型号

生产能力（瓶20平方：每批冻干瓶数约*******支/分）

电压电流

内部L×W×H（mm）

内表面抛光方式

内表面抛光粗糙度

板层数量

板层间距

板层尺寸mm

20.4m2保温棉+保温板≥400kg山东新华医疗器械股份有限公司复核人/日期：可接受标准316L316L316L甲基乙烯基硅橡胶＜0.4μm304复核人/日期：□是□否□是□否□是□否□是□否结果有检测报告或材质证明有检测报告或材质证明有检测报告或材质证明有检测报告或材质证明有检测报告有检测报告或材质证明是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□

板层总面积20.4m2保温棉+保温板≥400kg山东新华医疗器械股份有限公司复核人/日期：可接受标准316L316L316L甲基乙烯基硅橡胶＜0.4μm304复核人/日期：□是□否□是□否□是□否□是□否结果有检测报告或材质证明有检测报告或材质证明有检测报告或材质证明有检测报告或材质证明有检测报告有检测报告或材质证明是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□

外部保温

捕水量

生产厂家

检查人/日期：

备注：签名/日期：

11.3材质确认

检查项目

板层材质

波纹管

冷阱盘管

门密封圈

内表面处理光洁度

箱门罩板

检查人/日期：

备注：签名/日期：

11.4安装环境及安装位置检查

标准使用温湿度计进行确认三相五线制并有接地线安装于普通区域，有足够的维修、运行空间，具体如图1所示设备整体安装平整，工艺管道有明显的标示复核人/日期：方法是□否□使用万用表进行确认现场确认现场确认结果是□否□是□否□是□否□

按以下表格内容对标准使用温湿度计进行确认三相五线制并有接地线安装于普通区域，有足够的维修、运行空间，具体如图1所示设备整体安装平整，工艺管道有明显的标示复核人/日期：方法是□否□使用万用表进行确认现场确认现场确认结果是□否□是□否□是□否□

项目

温湿度18℃～26℃45%～65%

电源

安装位置

安装效果

检查人/日期：

备注：签名/日期：

生产厂家复核人/日期：项目对照已签批的终板PID检查设备仪表、管路安装情况应与图纸是否和图纸一致对照设备的电气安装情况是否与图纸一致复核人/日期：型号标准□是□一致应与图纸一致技术参数结果生产厂家复核人/日期：项目对照已签批的终板PID检查设备仪表、管路安装情况应与图纸是否和图纸一致对照设备的电气安装情况是否与图纸一致复核人/日期：型号标准□是□一致应与图纸一致技术参数结果否□是□否是否校验校验有效期至

11.5仪表清单及校验确认

名称安装位置

检查人/日期：

备注：签名/日期：

11.6其他确认

项目

PID

电气原理图

检查人/日期：

备注：签名/日期：

11.7安装确认结果评价

起草或批准生效复核人/日期：名称复核人/日期：编号校验有效期至校验周期

评价人/日期：起草或批准生效复核人/日期：名称复核人/日期：编号校验有效期至校验周期

12、运行确认

12.1文件确认

确认此次确认主要涉及的规程是否已经起草或批准生效。

文件名称及编号

是□否□

是□否□

是□否□

检查人/日期：

备注：签名/日期：

12.2仪器仪表确认

检查确认此次确认所使用的仪器仪表是否经过校验，且在有效期内。

序号

1

2

3

4

检查人/日期：

备注：签名/日期：

复核人

12.3报警确认复核人

12.3.1目的

确认Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的报警位点是否符合要求。

12.3.2方法

根据报警位点图，触发报警信息。

12.3.3标准

每一报警位点的报警信息均符合要求。

12.3.4结果记录及评价

检查人/日期：/日期：

13、性能确认

13.1系统泄漏率确认

13.1.1目的

确认冷冻干燥机的密闭系统符合设计和工艺要求。

13.1.2方法步骤

13.1.2.1清净干燥箱内部表面，保证没有可见的水珠；

第二次：～：第三次：～：：第二次：～：第三次：～：：～：

13.1.2.3开启真空泵，将箱体的真空度下降至≤10μbar之后，关闭真空系统；

13.1.2.4待箱体压力稳定后，记录压力读数，保持30min后，再记录压力读数，计算泄漏率。泄漏率=泄漏量×箱体体积÷1800s。平行试验3次。其中箱体体积约等于13.7m3。

13.1.3标准

泄漏率≤0.25μbar?m3/s。

13.1.4结果记录及评价

第一次

确认日期

保持温度℃

开始压力读数

保持时间

结束时压力读数

泄漏量

泄漏率

检查人/日期

复核人/日期

备注：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

第二次：：第三次：：：：

13.2抽真空速率及极限真空确认第二次：：第三次：：：：

13.2.1目的

确认设备真空泵的运行性能符合设计要求。

13.2.2方法步骤

13.2.2.1关闭冷冻干燥机箱体的相关阀门（空载），启动真空系统；

13.2.2.2记录箱体压力达到100μbar时的时间，记录最终的真空度，连续进行3次。

13.2.3标准

空载干燥箱内压力从常压降至100μbar所用时间应≤40分钟；极限真空应≤10μbar。

13.2.4结果记录及评价

第一次

确认日期

开始时真空度

开始真空时间

真空度到达100μba的时间

真空所需时间

极限真空

检查人/日期

复核人/日期

第二次：：第三次：：：：

备注：第二次：：第三次：：：：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

13.3板层降温速率及极限温度确认

13.3.1目的

确认板层的降温速率和极限温度是否符合设计要求。

13.3.2方法步骤

13.3.2.1在空载状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，设定手动降温至-60℃，确保开始降温时隔板入口温度大于20℃；

13.3.2.2当隔板入口温度达到20℃时记录时间，待隔板入口温度达到-40℃时记录时间，继续降温至隔板入口温度≤-55℃时停止，连续进行3次。

13.3.3标准

干燥箱板层从20℃下降到-40℃所用时间应≤50分钟；干燥箱板层极限低温应≤-55℃。

13.3.4结果记录及评价

第一次

确认日期

温度达到20℃时间

温度达到-40℃时间

第二次第三次

降温所需时间第二次第三次

极限温度℃

检查人/日期

复核人/日期

备注：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

13.4升温速率确认

13.4.1目的

确认板层的升温速率符合设计要求。

13.4.2方法步骤

13.4.2.1在空载状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，设定手动升温至80℃，确保开始；

13.4.2.2当隔板入口温度达到-40℃时记录时间，待隔板入口温度达到20℃时记录时间，连续进行3次。

13.4.3标准

干燥箱板层从-40℃上升到20℃所用时间应≤60分钟。

13.4.4结果记录及评价

第一次

：：复核人：：：：

确认日期：：复核人：：：：

温度达到-40℃时间

温度达到20℃时间

升温所需时间

检查人/日期

复核人/日期

备注：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

13.5板层温度均匀性确认

13.5.1温度探头的前校验和后检查

13.5.1.1方法

为了保证温度探头的准确性，在确认之前需对所使用的探头进行前校验，在使用结束后进行后检查。前校验设定的校准温度分别为35℃、0℃、-45℃，后检查设定的检验温度为0℃。按10-OS(QA)-M026《温度验证系统标准操作规程》。

13.5.1.2标准

探头的显示温度与标准温度差值应在±0.5℃范围内。

13.5.1.3结果记录及评价：

检查人/日期：/日期：

13.5.2目的

确认板层的导热均匀性是否符合设计及工艺要求

13.5.3方法步骤

13.5.3.1在空载状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，手动设定温度并运行；

13.5.3.2当温度到达设定温度时，恒温30min；

13.5.3.3分别设定35℃、0℃、-45℃三个温度进行试验，每个温度分布进行3次；

13.5.3.4整个过程使用温度验证仪进行记录，记录时间设定为1min，具体操作参考10-OS(QA)-M026《温度验证系统标准操作规程》；

13.5.3.5探头分布：Lyoliner20.0真空冷冻干燥机总共11个板层，此次验证共使用15根探头，其中T1、T2、T3分别布置于板层1左里、中间、右里，T4布置在板层2中间，T5布置在板层3中间，T6布置在板层4中间，T7布置在板层5中间，T8布置在板层6中间，T9布置在板层7中间，T10布置在板层8中间，T11布置在板层9中间，T12布置在板层10中间，T13、T14、T15分别布置于板层1左里、中间、右里。如下图所示：

第一次35℃0℃-45℃第一次35℃0℃-45℃35℃0℃-45℃35℃0℃-45℃第二次第三次

板层间或同一板层的不同点温差应在±1℃范围内。

13.5.5结果记录及评价

结果项目

恒温过程最大温度℃

最大温度探头

恒温过程最小温度℃

最小温度探头

最大温差℃

最大温差出现时间

检查人/日期

复核人/日期

备注：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

第二次：：第三次：：：：

13.6冷阱降温速率及极限温度确认第二次：：第三次：：：：

13.6.1目的

确认冷阱降温速率及极限温度是否符合实际要求。

13.6.2方法步骤

13.6.2.1在空载的状态下，按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》开启设备，并确认开始时冷阱的温度≥20℃（如果不，则先将冷阱温度调至≥20℃），然后启动冷阱进行降温；

13.6.2.2分别记录每一次温度下降至20℃和-40℃的时间；记录最终冷阱温度；

13.6.2.3连续进行3次。

13.6.3标准

冷阱从20℃下降到-40℃所用时间应≤30分钟；极限温度应≤-75℃。

13.6.4结果记录及评价

第一次

确认日期

温度达到20℃时间

温度达到-40℃时间

降温所需时间

极限温度℃

检查人/日期

复核人/日期

备注：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

13.7CIP确认

13.7.1目的

确认设备的CIP功能是否符合设计要求。

13.7.2方法步骤

13.7.2.1配置1g/L的核黄素溶液；

13.7.2.2使用喷雾器将核黄素溶液均匀喷洒于设备内表面，并使用紫外灯确认核黄素的覆盖率；

13.7.2.3自然晾干后，按《#@###冷冻干燥机清洁规程》进行在线清洗，并记录清洗过程清洗时间等参数；

13.7.2.4清洁完成后使用紫外灯对设备内表面进行检查；

13.7.2.5连续进行3次。

13.7.3标准

清洗前设备内表面应出现均匀的荧光，清洗后应没有荧光出现。

13.7.4结果记录及评价

纯化水（L）第二次复核人/日期：第三次

核黄素(g)纯化水（L）第二次复核人/日期：第三次

第一次

核黄素覆盖情况

开始清洗时间

结束清洗时间

总清洗时间

清洗后检查情况

检查人/日期：

备注：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

13.8SIP确认

13.8.1温度探头的前校验和后检查

13.8.1.1方法

为了保证温度探头的准确性，在确认之前需对所使用的探头进行前校验，在使用结束后进行后检查。前校验设定的校准温度分别为111℃、121℃、131℃，后检查设定的检验温度为121℃。按10-OS(QA)-M026《温度验证系统标准操作规程》。

13.8.1.2标准

探头的显示温度与标准温度差值应在±0.5℃范围内。

复核人

13.8.1.3结果记录及评价：复核人

检查人/日期：/日期：

13.8.2空载热分布试验

13.8.2.1目的

确认设备的SIP是否符合设计要求。

13.8.2.2方法步骤

13.8.2.3热电阻探头分布：将12个热电阻探头均匀分布于灭菌器的腔体内，其中3号热电阻探头放置在冷凝水排放口处，即温度控制传感器附近。如下图所示。

13.8.2.3.1按《10-OS(QA)-M026温度验证系统标准操作规程》设定验证程序为湿热灭菌、手工启动、扫描频率2s、记录频率60s；

13.8.2.3.2按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》启动设备进行灭菌；

13.8.2.3.3连续进行3次。

13.8.2.4标准

第一次复核人/日期：批号：含菌量：复核人/日期：第二次生产厂家：生产日期：第三次有效期至：

各个探头温度应≥121℃，并至少保持30min。第一次复核人/日期：批号：含菌量：复核人/日期：第二次生产厂家：生产日期：第三次有效期至：

13.8.2.5结果记录及评价

项目

开始灭菌温度时间

结束灭菌温度时间

总灭菌时间

恒温段最高温度

恒温段最低温度

恒温段最低温度探头

最小累积F0值

检查人/日期：

备注：签名/日期：

结果评价：评价人/日期：

13.8.3微生物挑战试验

13.8.3.1生物指示剂确认

名称：

使用数量：

检查人/日期：

备注：签名/日期：

13.8.3.2目的

确认设备的SIP后是否能够保证达到无菌要求。

13.8.3.3方法步骤

13.8.3.3.1与“空载热分布试验”同步进行；

13.8.3.3.2指示剂布置：在上、中、下各放置1支生物指示剂

13.8.3.3.3每次试验完成后，取出生物指示剂，并送至QC在56～60℃培养7天，并另取一支未经灭菌生物指示剂一起培养，作为阳性对照。

13.8.3.4标准

根据颜色判断灭菌效果，培养后全部保持紫色灭菌合格。若由紫色变为黄色判为灭菌不合格；对照管应紫色变黄色为指示剂有效。

13.8.3.5结果记录及评价

详见附件1。

13.9捕水能力确认

目前注射剂二车间所生产的冻干类产品，料液体积最大的为80L，因此捕水能力确认时，使用200kg的水即可。

13.9.1目的

确认设备的捕水能力是否符合设计要求。

第二次复核人/日期：第三次

13.9.2方法步骤第二次复核人/日期：第三次

13.9.2.1称取200kg的注射用水，并将注射用水灌注于带有塑料布的冻干框上，每个框上水的厚度应不大20mm；

13.9.2.2按《#@###冷冻干燥机标准操作规程》启动设备对注射用水进行升华24h后，称量剩余水量；

13.9.2.3结束称取剩余水量，捕水量=加入水量-剩余水量；

13.9.2.4连续进行