食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素培训课件

食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素目的要求掌握影响外源化合物毒性作用的化合物因素、机体因素和环境因素掌握外源性化合物联合作用及类型2食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素

毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：

化学物因素毒物与机体所处的环境条件机体因素化学物的联合作用3食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素影响外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的结构理化性状环境因素机体因素种属、品系和个体差异年龄、性别营养和健康状况遗传和精神心理因素联合毒性作用物理因素温度、湿度、气压、噪声相加作用协同作用拮抗作用独立作用4食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素第一节化学物因素化学结构理化特性不纯物含量化学物的稳定性毒物的生物学活性毒物进入机体的途径

5食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素一、化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的生物活性化合物的化学结构是决定毒作用的重要物质，它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定了毒作用的性质和大小6食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素取代基的影响异构体和立体构型同系物的碳原子数和结构的影响分子饱和度与营养物和内源性物质的相似性一、化学结构7食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血机能例1麻醉作用1、取代基的影响8食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素苯的毒性苯对中枢神经系统产生麻痹作用，引起急性中毒。长期接触苯会对血液造成极大伤害，引起慢性中毒。引起神经衰弱综合症。苯可以损害骨髓，使红血球、白细胞、血小板数量减少，并使染色体畸变，从而导致白血病，甚至出现再生障碍性贫血。LD50:3306mg/kg(大鼠经口)；9食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素甲苯的毒性对皮肤、粘膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用。急性中毒：短时间内吸入较高浓度本品可出现眼及上呼吸道明显的刺激症状、重症者可有躁动、抽搐、昏迷。急性毒性：LD505000mg/kg(大鼠经口)；慢性中毒：长期接触可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。10食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血机能例2具有形成高铁血红蛋白作用

1、取代基的影响11食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素苯胺的毒作用主要因形成的高铁血红蛋白所致，造成组织缺氧，引起中枢神经系统、心血管系统和其它脏器损害。毒性：中等毒性。急性毒性：LD50442mg/kg(大鼠经口)；12食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素卤素具有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素会使分子的极化程度增加，更易与酶结合，使毒性升高。烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl<CH2Cl2

<CHCl3<

CCl41、取代基的影响13食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素2、异构体和立体构型：异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。14食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素3、同系物的碳原子数和结构的影响

烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。15食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素4.烃基烃基化合物大多溶于脂肪而难溶于水。含有烃基结构的化合物均可增高其脂溶性，渗透力增高，毒性随之增加对非烃类化合物引入烃基，使脂溶性增加，易于透过生物膜毒性增强。但是烃基结构可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性变化。16食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素5.羟基芳香族化合物中引入羟基，分子极性的增加，毒性增加。苯→苯酚，后者呈弱酸性，易于与蛋白质中碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力，导致毒性增强。17食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素6.酸基与酯基酸基：羧基和磺酸基。酸基引入分子可导致分子的水溶性和电离度增高，难以吸收和转运，毒性降低酸基经酯化后，电离度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。18食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素7、分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。19食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素8、与营养物和内源性物质的相似性某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。20食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素研究化学结构与毒作用的意义通过比较，可预测新化学物同系物生理活性推测化学物的毒作用的机理按照人类要求生产高效低毒的化合物21食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素

二、理化性质溶解度分散度挥发性比重电离度和荷电性22食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素1溶解度脂水分配系数一种化合物的脂水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出化合物的亲脂性或亲水性化学物的脂水分配系数大小与其毒性相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大、毒性越大毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。影响毒作用部位：某些有害气体由于水溶性不同，其作用部位与速度不同如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。23食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素2分散度

分散度：是物质被分散的程度。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度影响进入呼吸道的深度：与颗粒在呼吸道的阻留有关。粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻，5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。24食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素3挥发性

常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸汽压，因而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg／L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。25食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素相对毒性:将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。26食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、地沟等，化合物因比重不同而分层。如下水沟H2S中毒事件4比重27食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素5电离度和荷电性电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的pH值，即为该外源性化学物的pKa值。化合物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运。荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率28食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素三、不纯物和化学物的稳定性在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。工业品中往往混合油溶剂、未参加反应的原料、杂质、合成副产品。商品中往往含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒效应29食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素例:

除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。30食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素四、毒物进入机体的途径

1.接触途径：实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射>腹腔注射>肌肉注射经口>经皮。31食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素32食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素2.溶剂有的溶剂或助剂会改变化合物的理化性质和生物活性。因此，选用的溶剂或助剂应是无毒的，与受试毒物无反应，且制成的溶液应是稳定的常用的溶剂：水（蒸馏水）、生理盐水、植物油、DMSO常用助剂：土温-8033食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素3.毒物浓度与容积一般在剂量相同的情况下，浓溶液比稀溶液毒性强。浓度受试动物死亡数量氰化钾1.25%2095%2019氰化钠1.25%2025%201334食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素4.交叉接触毒物经呼吸道接触时应保护皮肤，防止气态毒物经皮肤吸收，经皮肤吸收的，应防止动物舔食。35食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素第二节机体因素

（individualfactors)环境因素机体防御交互作用损伤防御人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果36食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素机体和环境的许多因素都可以影响化学物的毒作用物种间遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素37食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素一、物种间遗传学差异不同物种（species）、品系（strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源性化合物代谢转化方式和转化速率存在差异代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。2-乙酰氨基芴——羟化（小鼠、大鼠、狗）→硫酸酯→致癌2-乙酰氨基芴→不能羟化（豚鼠）→不致癌解剖、生理的差异：38食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素物种间遗传学差异：.代谢途径相同，代谢速度不同。保泰松在体内的半衰期。3h6h6d39食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素二.个体差异主要取决于遗传因素。有些毒物的毒性，有明显的性别差异。

个体差异还表现在不同的免疫状态对毒物的影响。40食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素个体差异同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触相同外源性化合物存在不同的剂量-反应关系，说明存在个体差异。个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源性化学物的反应方面存在的差异一般是非近亲繁殖的种系动物之间的差异要比近亲繁殖种系间的要大。41食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素(一)健康状况(二)年龄(三)性别(四)生活方式(五)营养条件三.宿主其它因素对于毒作用敏感性影响42食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（一）健康当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现.个体健康可影响毒性反应。肝脏疾病，能影响化学物代谢，肾脏疾病由于肾脏排泄和代谢失调也影响化学物毒性表现。呼吸系统疾病者，对刺激性气体及飘尘的反应增强心脏-影响肝脏、肾脏之循环43食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（二）年龄和性别新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍动物成熟的不同阶段的，某些脏器，组织的发育和酶系统等的功能不同。新生动物某些酶发育不完善，经此酶代谢活化的毒物毒性小，而经此酶代谢失活的毒物毒性大。新生动物膜通透性（包括血—脑屏障）较强，因此对甲基汞等脂溶性神经毒物毒性大。幼年和成年动物对毒物吸收和排泄能力的差异也影响毒性。例如，儿童对铅的吸收较成年多4—5倍，对镉多20倍。老年动物代谢低，毒性反应发生变化。44食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素表注射环已巴比妥，3h后体内药残动物的年龄毒物代谢率新生的小鼠07d的小鼠18%3w的小鼠22%45食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（三）性别主要见于成年动物。性别差异主要与体内激素与代谢的功能有关。成年动物生理特征的差别最明显的是性别因素。雌雄动物性激素的不同，以及与之密切相关的其它激素，如甲状腺素、肾上腺素、垂体素等水平均有不同，激素水平的差别，将使机体生理活动出现差异。雌性动物对毒性感受性较强，如苯，二硝基酚，对硫磷，艾氏剂等对雌性动物毒性较大，有些化学物如铅，乙醇等对雄性毒性大。47食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。

（四）动物笼养形式48食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（五）营养正常的合理营养对机体健康的保持具有重要意义，

对于生体内正常进行外源化学物的生物转化，合理平衡的营养亦十分重要。由种种原因造成的营养不良，可加剧毒物的毒性反应。维生素B2可降低奶油黄的致癌作用。VC能使肝脏对毒物的生物转化功能增强。丙烯基化合物的短缺将减少细胞色素P450的产生，因而降低肝微粒体对毒物的代谢能力。49食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素第三节环境因素

气象条件

季节或昼夜节律

50食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素一、气象条件（一）温度：

58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响:55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。

51食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素

温度：毒物的代谢转化与环境温度有关。人和动物高温环境下：皮肤毛细血管扩张，血环和呼吸加快，加速毒物经呼吸道和消化道的吸收，能增加氮氧化物和硫化氢的刺激作用。如对硫磷经皮肤吸收，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上52食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素➢高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快➢因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收➢此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间（二）气湿53食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素高温多汗，随汗液排出的氯化钠等物质增多，胃酸分泌减少、胃酸降低，影响化合物经胃肠的吸收同时排汗增多，尿液量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学物活其他代谢产物在体内存留时间延长有时即使是同一化学物质和同一机体，在不同的环境下也有不同的表现。54食品毒理学外源化学物毒性作用的影响因素（二）气湿：

高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮