药理学本科教材培训课件

药理学本科教材本讲内容1.药物剂量与效应关系….40分钟2.药物与受体…………….40分钟3.影响药物的因素……….40分钟7/21/20232药理学本科教材第二节药物剂量与效应关系

（Dose-effectrelationship）

2.1量效关系药理效应与剂量在一定范围内呈一定的关系。2.2量效曲线(dose-effectcurve)描述药物剂量与效应关系曲线的图形。斜率代表药效的剧烈或温和程度。曲线在16%-84%区间大致呈直线，直线与横坐标夹角的正切值称为斜率。斜率大，药量小的变化，引起效应的明显变化。分为量反应曲线和质反应曲线。纵坐标：药理效应的强度横坐标：药物剂量或浓度。7/21/20233药理学本科教材A：剂量或浓度表示药量；B：对数剂量或对数浓度表示药量；E：效应强度(E/Emax)；C：药物浓度图2-1药物效应量效关系图直方双曲线S型曲线量反应:效应强弱呈连续性量的变化。例子：血压升降。7/21/20234药理学本科教材钟型曲线直方双曲线质反应:药理效应呈反应性质的变化。以阳性和阴性、全或无的方式表现。例子：存活或死亡、惊厥或不惊厥。7/21/20235药理学本科教材2.半数有效量2.3量效曲线上应掌握的药理学基本概念1、最小有效量（浓度）或阈剂量3.7/21/20236药理学本科教材1.最小有效量(minimaleffectivedose)

最小有效浓度(minimaleffectiveconcentration)阈剂量或阈浓度(thresholddoseorconcentration)

指能够引起效应或阳性反应的最小浓度。2.半数有效量（50%effectivedose,ED50)

指能够引起50％效应或阳性反应的浓度。

3.半数致死量(50%lethaldose，LD50)

指能够引起50％死亡反应的浓度。4.最大效应(maximaleffect，Emax)指当药物效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应也不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)

反映药物的内在活性:内在活性（intrinsicactityiv)：指药物与受体结合后产生效应的能力。用α表示，0α17/21/20237药理学本科教材5.效价强度(potency):指能够引起等效反应的相对浓度或剂量。一般以引起50％效应为参考指标。反映药物与受体的亲和力

意义：用于作用性质相同的药物之间的比较。值越大，药物产生效应的能力越差，亲和力小。值越小，药物强度越大，亲和力高。亲和力（affinity)：药物与受体结合的能力

7/21/20238药理学本科教材效价强度最大效应结论：最大效应高，效价强度不一定强（见图3-2）思考：最大效应高，效价强度是不是一定就高？7/21/20239药理学本科教材4、效价强度(potency)能引起等效反应（一般为50%效应量）的相对量或浓度，其值越小强度越大。7/21/202310药理学本科教材质反应（quantalresponse,all-or-nonresponse）药理效应用全或无、阳性或阴性表示质反应的量效曲线

横:lgD，纵:反应频数→常态曲线横:lgD，纵:反应率→对称S型曲线质反应S型曲线可测LD50及ED507/21/202311药理学本科教材效应强度药物浓度100%50%0ED99ED95如果效应为死亡，LD5LD1半数有效量(ED50)

引起50%动物出现阳性反应的药物剂量，如果效应为死亡，则为LD50几个特定位点7/21/202312药理学本科教材1、LD50：大，毒性小

2、治疗指数(thearpeuticindex,TI)：LD50/ED50，表示药物安全性的大小

安全性评价指标效应死亡治疗指数意义：反应药物的安全性。大相对安全.是不是完全依赖此指标来评价？当量效曲线与毒性曲线有重叠时,TI不能完全反应药物的安全性。7/21/202313药理学本科教材3、安全范围：ED95～LD5的距离4、安全系数：LD1/ED99特例:青霉素的过敏性休克。7/21/202314药理学本科教材5、治疗窗(TherapeuticWindow)

产生治疗效应的药物浓度范围（MEC-MTC）适应多数人，少数可有毒性或无效。7/21/202315药理学本科教材药物作用机制

药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）非特异性药物：理化性质有关高渗糖脱水，硫酸镁导泻特异性药物：化学结构有关，作用于蛋白靶点

1.激动或拮抗受体：胰岛素，阿托品,肾上腺素,吗啡

2.影响递质释放或激素分泌：麻黄碱，

3.影响自体活性物质：阿司匹林

4.影响酶的活性：磺胺，AChE5.影响离子通道：局麻药，心律失常药6.影响免疫功能:免疫增强剂,免疫抑制剂7.影响核酸代谢:抗肿瘤药,喹诺酮类抗生素.7/21/202316药理学本科教材1、受体理论的发展1878年Langley阿托品和毛果芸香碱可拮抗猫唾液分泌→与药物结合的物质1905年烟碱与箭毒接受物质（receptivesubstance）1908年Ehrlichreceptor受体、配体→“锁与钥匙”占领学说、速率学说、二态模型学说

1948年Ahlquist提出α、β受体假说1972年SutherlandcAMP第二信使学说

近20年，受体的纯化及分子的克隆，大量受体结构被阐明。第三节药物和受体-Drugandreceptor7/21/202317药理学本科教材J.N.Langley（1905）最早提出受体学说。最早发现的N型乙酰胆碱受体就是由α×2、β、γ、δ5个亚单位组成的钠离子通道，在α亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点。7/21/202318药理学本科教材Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导Receptor

药物2受体的概念受体(Receptor)：存在于胞膜、胞浆、细胞核的，能够识别并可选择性结合特异性配体的生物大分子。。配体(ligand)：与受体特异性结合的生物活性物质称为配体。受体都有内源性配体。7/21/202319药理学本科教材受体的特点：灵敏性：低浓度----显著效应特异性：配体-------受体饱和性：受体数目一定，同类配体竞争。可逆性：与配体的复合物可解离多样性：不同亚型，分布在不同组织，不同功能。如：M受体在不同组织中分布，功能也不同。瞳孔缩小，平滑肌收缩，腺体分泌。αReceptorLigandβγGTPG-protein7/21/202320药理学本科教材（一）.占领学说:

Clark1937认为药物作用的强度与药物占领受体数量成正比缺点：1、不能解释拮抗剂占领受体后不产生效应2、某些药产生最大效应后尚有大部分受体未被占用1954年修正了占领学说：药物与受体的结合程度决定于亲和力；产生效应的能力决定于内在活性三受体与药物的相互作用速率学说

药物效应与其占领受体的速率呈正比，即药物分子与受体碰撞的频率。二态模型学说

受体构象为R*和R。药物与受体结合取决于亲和力。激动药，拮抗药。7/21/202321药理学本科教材3.2药物受体反应动力学

D+RDRE(质量作用定律)

[RT]=[R]+[DR]代入k1k2KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）7/21/202322药理学本科教材

E DRD Emax RT KD+D ==KD值为引起50%最大效应时药物的摩尔浓度，表示药物与受体亲和力的大小。单位是(浓度单位mol/L)D=0

效应为0D>

>

KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

意义：与药物和受体亲和力成反比。KD越大,亲和力越小。7/21/202323药理学本科教材药物与受体结合的能力，用KD、pD2来表示。

KD

平衡解离常数有单位：摩尔

KD与亲和力成反比

pD2

亲和力指数，是指KD的负对数值

pD2=-㏒KD

与亲和力成正比亲和力

(Affinity)7/21/202324药理学本科教材[DR]RTEEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,)是指药物与受体结合时产生效应的能力，用α(0≤α≤1)表示。7/21/202325药理学本科教材思考：1.A、B两种药物，与相同量的受体结合，结合能力一样，产生药物效应是否一样？？2.A/B两种药物，产生相同效应，与受体结合能力是否一样？？7/21/202326药理学本科教材7/21/202327药理学本科教材激动药（Agonist）

=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<<100%拮抗药（Antagonist）

=0％四、作用于受体的药物分类竞争性拮抗药非竞争性拮抗药

既有亲和力又有内在活性的药物，结合并激动受体而产生效应。7/21/202328药理学本科教材拮抗药(antagonist)：有较强的亲和力，而无内在活性(α=0)的药物。少数特殊，有微弱内在活性，如吲哚洛尔。分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药7/21/202330药理学本科教材竞争性拮抗药：competitiveantagonist①可逆性地与激动剂竞争同一受体，其效应决定于两者的浓度和亲和力。②当有竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线平行右移，Emax不变。7/21/202331药理学本科教材定义：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药摩尔浓度的负对数值即拮抗参数,pA2=-log[I]拮抗参数(antagonistparameter,

pA2,)

意义①反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，拮抗作用越强②判断激动药的性质。如两种激动药被同一种拮抗药拮抗，且二者PA2相近，说明两药是激动同一受体。例子：以PA2为例，A药:10mol/l,B药100mol/lA药的PA2为-1，B药PA2为-2，因此A药拮抗性强。7/21/202332药理学本科教材非竞争性拮抗药non-competitive

：

①与受体发生不可逆性结合

②当有非竞争性拮抗药时，亲和力和内在活性均降低，激动药的量效曲线右下移，Emax降低；即虽然增加激动药浓度，也可能达不到原有效应。7/21/202333药理学本科教材10050lgKDlogCE(%)10050xyzabclogCE(%)非竞争性拮抗（曲线右下移）竞争性拮抗（平行右移）7/21/202334药理学本科教材竞争性拮抗药非竞争性拮抗药问：同一拮抗药，PA2相同，加入高浓度和低浓度的效应怎样改变？7/21/202335药理学本科教材5.根据跨膜信息传递机制对受体的分类

G-蛋白偶联受体门控离子通道受体具有酶活性的受体细胞内受体细胞因子受体其他酶类受体7/21/202336药理学本科教材6细胞内信号转导第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物（三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DG)以及Ca2+。第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。

7/21/202337药理学本科教材7受体的调节

遗传获得的固有蛋白，不是不变的，受生理、药理因素影响1.受体脱敏

receptordesensitization

激动药特异性脱敏激动药非特异性脱敏2.受体增敏

receptorhypersensitization

受体脱敏或增敏仅涉及受体密度改变：受体数目的下调downregulation

受体数目的上调upregulation维持机体内环境稳定7/21/202338药理学本科教材脱敏(desensitization)或向下调节(down-regulation)

：

受体长期反复与激动药接触，产生的对激动药的敏感性（反应性）降低或受体数目减少。非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏增敏（hypersensitization）或向上调节(up-regulation)：受体长期反复与拮抗药接触，产生的对药物的敏感性升高或受体数目增加。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象7/21/202339药理学本科教材Summary药物的基本作用，重点是治疗作用和不良反应的类型及其概念。剂量