质量标准建立的依据培训课件

质量标准建立的依据QBD：质量源于设计，根据工艺情况制定合理的检测项目，分析方法及质量标准TQC：全面质量管理，从原料，中间体到成品的全程控制杂质谱ICH：人用药品国际协调会议分析研发的指导性原则

2质量标准建立的依据检测项目

起始物料：鉴别、含量测定、有关物质、水分、残渣、重金属等中间体：

经过处理得到的固体：含量，水分，有关物质

反应液：监控反应的完成情况，反应过程的杂质不是其主要的考察项目3质量标准建立的依据成品检测项目常规的检测项目：性状，溶解度，熔点，鉴别，含量测定，有关物质，残渣，残留溶剂，水分以及一些特殊的检测项目水溶性药物的pH值结构中含手性官能团药物的比旋度成盐药物的酸碱离子含量微生物限度口服药物的颗粒度分布作为注射剂原料药的澄清度，内毒素药品中添加的辅料稳定剂的含量晶型药物的晶型分析检测项目，如DSC，X衍射，红外等含结晶水药物的结晶水分析：加测TGA，确定结晶水的个数非日常检测的项目（成品研究项目）

pKa，LgP，结构确证的一些检测项目如NMR，元素分析，MS，单晶衍射

发酵产品的蛋白残留，降压物质等

特定物质的残留研究

潜在基因杂质，高毒性物质，中间体残留，可能副反应杂质研究，催化剂残留，树脂残留等等

4质量标准建立的依据杂质分类杂质性质：有机杂质，无机杂质杂质产生途径来源：工艺杂质，降解杂质

工艺杂质包括起始原料，中间体，副产物，对映体等

降解杂质包括氧化，酸碱水解，光，高温，高湿等杂质危害性：信号杂质，一般杂质，高危害性毒性（基因毒性及致癌性物质）

信号杂质：如钠离子，氯离子等本身无危害性，对成品稳定性也无影响，是考察工艺的控制水平的一类杂质

潜在基因杂质在最后一步引入，需列入最重质量标准，不是最后一步引入的可在中间环节控制

若样品中含量小于30%限度可不列入最终标准，检测样品以可采用中试6批或成品商品化三批杂质的可知性：已知杂质，未知杂质

5质量标准建立的依据API有关物质

哪些杂质要列入已知杂质

文献中提到的杂质一般均须进行研究

工艺中的中间体，副反应产物，潜在的高毒性物质

成品中大于0.10%的杂质杂质的限度：

已知杂质限度参考原研厂家标准，同时还须用原研样品质量比较

没有文献特别说明的，杂质含量一般需控制在0.15%以内，未知杂质一般需控制在0.10%以内；大于0.10%杂质需进行结构确证对高于ICH要求的，可基于下列理由做适当的限度调整

药典专论或科学文献

主要代谢产物

与原研要进行杂质对比

药理毒理研究

6质量标准建立的依据相关文献法定药典原研厂家标准专利文献学术论文7质量标准建立的依据制剂对API的相关要求剂型：

注射剂：内毒素、澄清度

口服制剂：晶型及颗粒度对制剂的溶出曲线（即生物利用度）影响很大

但速释药物晶型和颗粒度可不做要求，比如口崩片

8质量标准建立的依据.验证批API的实际质量情况有关物质

对涉及到的已知杂质进行研究分析

工艺中存在的杂质根据实际情况列入质量标准

降解杂质根据长期稳定性结果订入

成品中没有的且不会降解产生的的进行不存在验证，存在的列入标准晶型：根据晶型制定合理的检测方法其它项目稳定性的各检测项目的趋势及结果9质量标准建立的依据分析方法开发与验证分析研发在新药研发的地位主要的检测手段已有相关药典药物的分析研究（主要指国外药典）不足信回复的相关研究及策略分析与其它部门的配合问题10质量标准建立的依据分析研发在新药研发的地位建立控制药品质量的分析方法优化工艺参数，确定工艺条件；提高收率与质量，减少副反应（确定设计空间与正常操作范围）建立起始物料、中间体及成品分析方法，并进行验证，同时进行稳定性考察，作为新药注册申报的质量研究部分的资料上报，是新药申报核心内容。

11质量标准建立的依据主要的检测手段

色谱方法、滴定法、比色法、光谱法、质谱法、核磁共振以及方法之间的联用色谱法：HPLC（UPLC）、IC、TLC、GC滴定法：酸碱中和、非水滴定法、氧化-还原滴定、络合滴定、沉淀滴定、热量滴定光谱法：红外、紫外、荧光、原子吸收及发射、X-衍射质谱：电离方式

检测模式核磁共振：碳谱、氢谱联用：HPLC-MS、HPLC-UV、HPLC-FL、HPLC-MSICP-MSGC-MS液相色谱的其它检测器：示差、蒸发光散射、电导、电化学（后面为ＩＣ中使用到）ＧＣ检测器：热导、电子捕捉器、氢离子火焰、氮磷检测器12质量标准建立的依据TLC简单方便，常作为中间体及起始物料的检测，一般不作为成品的检测方法。IC是离子色谱（严格讲也属于HPLC），适用于检测各种阴阳离子，单糖，多糖，以及氨基酸的检测，具备色谱法的所有优点，在药品分析方法中有越来越多的应用。

主要有戴安及万通两家，各有优缺点。13质量标准建立的依据GC的优点及适用范围灵敏度高，理论塔板数高，分离度好方法开发较为简便技术成熟一般用于具有挥发性物质或经过衍生具有挥发性的物质的检测API残留溶剂的主要检测方法14质量标准建立的依据GC方法开发的要点色谱柱载气柱温检测器进样方式稀释溶液的选择15质量标准建立的依据色谱柱的选择色谱柱：填充柱，毛细管柱，一般采用毛细管柱

柱极性：极性柱innowax，FFAP，DB23中等级性DB624，HP-50非极性HP-1，HP-5根据化合物的机型选择合适的色谱柱，达到最佳的分离效果。不同的溶剂组合采用不同的色谱柱，最常用为HP-5和DB624。气相色谱法采用保留时间进行结构确认时，一定要用不同极性的色谱柱进行定位，同时保留时间一致，才可判定为同一物质。涂膜厚度：0.1um到1um等多种规格，一般涂膜厚度越大，保留性越强，色谱柱寿命越长；拖尾严重，热稳定性较差，气质联用（柱流失更少，干扰小）一般采用涂抹厚度较小的色谱柱内径：0.13mm到0.53mm柱长度：30m，60m，120m，增加长度可增加分离度，提高柱效

内径和长度不同，载气流量设置也不同手性柱：商品化的手性色谱柱主要有β、γ环糊精填料的色谱柱，随聚合度的增加，分离能力增强。较主流的品牌为supelco、agilent。16质量标准建立的依据载气：氮气、氦气

氮气有较好的经济性，氦气有更高的分离效果。

17质量标准建立的依据柱温及进样口温度的选择进样口温度高于柱温20℃

需考虑测定物质气化温度以及样品的稳定性柱温：一般采用程序升温法检测，柱温越高，洗脱能力越强。一般根据待测物质的沸点以及极性选择合适的柱温程序。

优点：可同时检测多个物质，同时还可老化色谱柱，避免前后两次分析的残留干扰。

18质量标准建立的依据检测器FID：氢离子火焰检测器。通用检测器，碳氢含量较高的化合物信号强，灵敏度高，适用于大多数挥发性物质ECD：电子捕捉器，适用于含卤素的化合物检测。残留溶剂检测氯仿尽量采用此检测器，FID灵敏度较差，很难达到限度要求氮磷检测器：含氮磷硫等元素的化合物灵敏度高，在残留农药的检测方面有很广的应用热导检测器：通用型检测器，灵敏度低，应用较少。元素分析仪采用此检测器，可检测CO2，H2O等其他检测器无法检测的化合物。19质量标准建立的依据进样方式直接进样法：灵敏度低，干扰大，重现性也较差，进样体积一般1ul以下，主要应用于高沸点物质以及归一化法测定纯度顶空进样：干扰小，灵敏度高，重现性好。低沸点物质的分析的首选方法。

参数设置：顶空温度一般90℃，特殊情况可升高，一般要求低于溶剂沸点。顶空平衡时间一般15分钟左右，太短未达平衡，重现性差；太长药物降解，产生未知峰，同时顶空瓶密闭性变差，影响重现性20质量标准建立的依据残留溶剂检测稀释剂的选择溶解性：样品须完全溶解，必要时可加热稳定性：不与待测溶剂反应，样品在此溶剂条件下不降解产生干扰检测的降解峰待测溶剂的溶解性：待测溶剂在稀释剂中有较好的溶解性，必要时可采用混合溶剂干扰：溶剂中的杂质峰不干扰待测溶剂检测，尽量采用色谱纯的溶剂溶剂酸碱性：不与待测溶剂反应成盐影响待测溶剂挥发性21质量标准建立的依据气相残留溶剂遇到的常见问题

回收率不佳：基质效应、溶剂的酸碱性、降解反应未知溶剂峰：降解反应，样品本身污染、遗漏的检测溶剂重现性差：待测溶剂与稀释剂互溶性差，溶液浓度不均一；样品在稀释液中溶解不完全22质量标准建立的依据有关物质方法的开发查阅相关资料

化合物的结构：紫外吸收，pKa，极性大小，紫外吸收，稳定性，溶解性等

工艺路线：确定需要研究的已知杂质文献参考USP论坛，专利文献等，对于发酵类的药物，杂质谱研究很难，一般最好在已有注册方法基础进行微调，以免发生严重问题类似化合物的方法等23质量标准建立的依据色谱方法的开发液相方法包括流动相组成（包括缓冲液的类型，盐浓度，pH值，有机溶剂的种类，比例等），梯度程序，色谱柱型号，柱温，以及检测器的选择，通常这些配置相互关联；同时还包括样品浓度的设定，稀释液选择，样品溶液制备的振摇或超声时间，溶解所采用的量瓶材质等较多参数。

24质量标准建立的依据有关物质方法的评价专属性：工艺杂质（包括中间体、副反应杂质，起始物料，以及杂质在反应过程中引入的杂质等），降解杂质与API之间分离效果良好，同时各杂质在同一方法中均能被检出（洗脱并检测）。特别要求：主峰相邻杂质尽量分开，主峰后杂质分离度最好在3以上。柱效及保留时间：API成品非UPLC的方法保留时间在10-20min之间，尽量提高理论塔板数，同时具有较好的对称性，尽量小的半峰宽灵敏度：杂质LOQ至少要在限度的30%以下回收率：杂质回收率要求在80%以上方法的重现性：开发过程中尽量对不同品牌的色谱柱，流动相的pH值，柱温，流动相比例等参数进行充分研究，确定其耐用范围，以保证方法的重现性方法的简便性与仪器的要求：尽量采用比较简单的方法，采用最为稳定的稀释液，尽量避免现配现做的方法；尽量采用较为普及的仪器色谱柱的稳定性：流动相与柱温等参数设置尽量在色谱柱的耐受范围，避免采用色谱柱不稳定的检测方法

25质量标准建立的依据如何合理选择检测方法

GC，HPLC，离子色谱，电位滴定原则：根据待检物质的结构性质，选择合适的检测方法有紫外吸收物质，尽量采用LC-UV检测有关物质及含量，滴定法测定含量可做为液相方法的补充或印证无紫外吸收的残留溶剂尽量采用GC，热不稳定或样品易降解产生的物质可考虑离子色谱或液相衍生方法进行检测，有挥发性有紫外吸收的稳定化合物可酌情选择GC或LC不挥发，无紫外吸收物质可采用示差或蒸发光散射检测器，含特定基团可考虑衍生检测对映异构体：尽可能采用手性柱直接检测26质量标准建立的依据半胱胺盐酸盐工艺流程27质量标准建立的依据半胱胺文献资料的检测方法氧化还原法

直接碘量法返还滴定法光谱法

半胱胺与亚硝酸反应形成S-亚硝基衍生物，破坏剩余亚硝酸，以Hg2+水解S-亚硝基衍生物，释放的亚硝酸与磺胺试剂生成偶氮染料，544nm亚硝基衍生物

原子吸收测定硫原子色谱法

GC衍生法：半胱胺与氯甲酸甲酯反应，正戊烷萃取，空气干燥，乙酸乙酯溶解，FID检测器测定

HPLC：柱前衍生生成荧光物质，液相检测；与水合乙醛酸反应，十六烷基三甲基硫酸氢铵为离子对试剂在反相离子对色谱上分离，检测波长265nm

离子色谱-电化学检测器（积分安培模式）高效薄层色谱毛细管电泳

28质量标准建立的依据半胱胺有关物质方法色谱柱：WatersXselectCHSC18250*4.6mm5μm检测波长：200nm进样量：20µl柱温：30℃流动相A：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=85：15流动相B：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=70：30梯度洗脱：稀释剂：0.01N盐酸水溶液流速：1.0ml/min进样盘温度：2～8℃样品浓度：1.5mg/ml30质量标准建立的依据检测波长的选择31质量标准建立的依据稀释剂的选择半胱胺盐酸盐对照溶液（水溶解）（4小时对比）半胱胺盐酸盐对照溶液（0.01N盐酸溶解）（20小时以上对比）32质量标准建立的依据有关物质方法图谱样品及空白33质量标准建立的依据两批检验结果S120418保留时间(min)杂质名称含量（%）归一化含量（%）校正因子1.9盐酸空白峰///3.7411,3-噻唑烷-2-酮0.41.39260.35.3622-巯基-1,3-噻唑烷0.02770.00750.2711.464半胱胺/97.0356N/A24.520未知杂质0.25220.2522N/A29.559胱胺1.67340.97181.72S111024保留时间(min)杂质名称含量（%）归一化含量（%）校正因子1.9盐酸空白峰///3.7351,3-噻唑烷-2-酮0.0180.06540.35.3622-巯基-1,3-噻唑烷NDND0.2711.435半胱胺/97.6698N/A24.496未知杂质0.25220.2522N/A29.512胱胺3.742.191.7234质量标准建立的依据检测方法及质量标准性状：白色或类白色粉末鉴别：供试品的保留时间与对照品在含量测定项下保留时间一致干失：60℃减压干燥小于1.0%含量：≥95%有关物质：1，3噻唑烷-2-酮＜2.0%

胱胺＜3.0%

单杂＜1.0%

总杂＜5.0%35质量标准建立的依据已有相关药典药物的分析研究采用药典方法进行所有项目的常规检测工艺杂质的研究

考察特有工艺杂质在已有药典有关物质方法的分离检出情况方法验证：在不改变方法情况下，进行方法确认即可

36质量标准建立的依据不足信回复的相关研究及策略

国内申报的不足信回复

背景：质量研究的不足信一般是与国内其它企业进行对比，未作研究或不合理的地方

策略：逐条认真核实进行分析研究，在规定时间内完成回复国外不足信回复（质量部分，与分析相关）

背景：取得国内注册批文后进行国外申报，基本无太大原则性问题，主要突出表现在审评员对质量研究的个人见解

策略：能进行分析研究的不考虑其合理性；难以进行分析研究的从工艺角度解释37质量标准建立的依据非布司他的SFDA不足信及策略1.提供的制备工艺资料比较简单，请补充物料控制、中间体控制以及工艺过程控制、关键工艺步骤等工艺研究资料。精制工艺与产品的纯度、晶型密切相关，注意提供精制工艺研究资料。

策略：分析中心对关键起始物料及最后三步的反应中间体建立检测HPLC方法并对方法进行验证。2.在中间体VI的合成中，使用了试剂1-溴-2-甲基丙烷（溴代异丁烷），其中可能含有溴代正丁烷、溴代正丙烷、溴代异丙烷等杂质，经后续的反应步骤，可能产生与非布司他结构类似的工艺杂质，建议增订所用溴代异丁烷的内控标准，注意对杂质（单杂、总杂）、含量等项目的控制。提供质控方法的验证资料，说明杂质检查方法对类似结构杂质的专属性。

策略：补充：鉴于含溴代正丁烷、溴代正丙烷、溴代异丙烷等基团的杂质复杂，短时间无法提供，根据建议严格制定物料1-溴-2-甲基丙烷的标准，包括单杂、总杂、含量等项目，并提供检测方法验证报告。38质量标准建立的依据3.有关物质：检测波长建议修订为不超过220nm，再对流动相组成/比例进行考察，重新进行方法学研究；根据制备工艺、适度条件降解试验，对本品中可能存在的工艺杂质（原料引入的杂质、反应副产物等）、降解产物进行研