难治性白血病治疗

难治性白血病治疗第1页，课件共48页，创作于2023年2月

难治性白血病诊断标准经标准方案足量治疗2个疗程无效的初治病例CR后经过巩固强化治疗，在6个月内首次复发在6个月后复发但经常规治疗无效者再次或多次复发者髓外白血病持续存在第2页，课件共48页，创作于2023年2月难治性白血病的主要原因白血病细胞对化疗药物产生耐受原发耐药：化疗之前即存在继发耐药：反复化疗诱导白血病细胞产生耐药正常造血干细胞功能衰竭第3页，课件共48页，创作于2023年2月难治性白血病的治疗原则常用的方法使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量化疗临床试验异基因造血干细胞移植使用耐药逆转剂新的靶向治疗药物或生物治疗第4页，课件共48页，创作于2023年2月难治性AML患者的治疗选择大剂量Ara-C再诱导治疗中剂量Ara-C为基础的方案（FLAG或联合蒽环、蒽醌类药物）再诱导治疗二线药物再诱导治疗临床试验异基因造血干细胞移植（二线方案获得CR后再移植或直接移植）第5页，课件共48页，创作于2023年2月二线治疗方案FLAGCAGHAE第6页，课件共48页，创作于2023年2月FLAG氟达拉滨（Flud）：

30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：

1-2g/m2，Flud用后4h使用，持续静滴3h，D1-5G-CSF（惠尔血）：

150um，q12h,D0-5第7页，课件共48页，创作于2023年2月CAG阿糖胞苷（Ara-c）：

10mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：

20mg/d

，iv，D1-4G-CSF（惠尔血）：

150um，q12h,D1-14第8页，课件共48页，创作于2023年2月HAE高三尖杉脂碱（H）：

3mg/d

，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：

100-200mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：

100mg，D1-5第9页，课件共48页，创作于2023年2月难治性患者再诱导治疗后怎么办？获得CR者：生存期短、预后差未获得CR者异基因造血干细胞移植是拯救这些白血病患者生命的唯一希望。第10页，课件共48页，创作于2023年2月减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植

治疗难治性白血病第11页，课件共48页，创作于2023年2月1990年度的诺贝尔医学奖

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Dr.Thomas（托马斯）骨髓移植

1977年托马斯报告了100例晚期急性白血病病人，经HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇迹般地得以长期生存，8例长期生存20年以上，显示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此开创了白血病治疗的新纪元。

第12页，课件共48页，创作于2023年2月骨髓移植作为一种治疗手段70年代后期 西雅图BMT中心对在第一次完全缓解期或早期复发的白血病患者进行BMT，证实BMT可以显著提高总体生存期。

80～90年代 许多中心应用BMT治疗各种难治性恶性疾病和非恶性疾病，除免疫缺陷疾病外，开始用于再障，然后使重型地中海贫血、镰状细胞病得以治愈。第13页，课件共48页，创作于2023年2月难治性AL的治疗Allo-SCT是唯一可能治愈的方法传统观点认为移植的时机应选在完全缓解期进行，或主张对复发的难治性白血病患者采用超强的移植预处理方案以最大限度的杀伤肿瘤细胞。传统移植的预处理作用：

1.最大限度杀伤肿瘤细胞，期望将肿瘤细胞清除

2.彻底的免疫清除确保供者细胞植入第14页，课件共48页，创作于2023年2月杀伤肿瘤细胞免疫清除，确保植入加大剂量减低剂量毒性↑移植相关死亡率↑长期生存率↓耐受性↑植入失败↑复发率↑长期生存率？预处理方案第15页，课件共48页，创作于2023年2月Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)BMPBSCPn273207TRM％48±446±6.110RI％58±466±5.240LFS％22±318±3.890OS％25±325±3.470传统异基因造血干细胞移植治疗未缓解期急性髓系白血病Ringden,M.etal.JClinOncol,2002,20:4655-4664.第16页，课件共48页，创作于2023年2月

非清髓造血干细胞移植的理论基础充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能够保证供者细胞植入,故可用减低剂量的预处理方案移植物和供者淋巴细胞输注具有抗白血病效应,能够逐步清除患者体内微小残留病变,使患者获得长期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相关死亡率，提高了患者的长期生存率。第17页，课件共48页，创作于2023年2月NST治疗未缓解期急性髓系白血病作者时间病例数预处理方案随访时间结果GurmanG.200113FLUATGBUAraC3m(0~20m)NR:3复发:3DFS:7StelljesM.200525FLUTBI25.9m(3.7~61.2m)TMR:3复发:16(<1年)DFS:6ClaxtonDF.200516FLUCTX8.6m(1.2~34.4m)NR:2复发:6（<1年）GVHD死亡:3DFS:5第18页，课件共48页，创作于2023年2月Long-termSurvivalinRefractoryAcuteMyeloidLeukemiaAfterSequentialTreatmentWithChemotherapyandReduced-intensityConditioningfor

AllogeneicStemCellTransplantation.

－SchmidC,SchleuningM,SchwerdtfegerRetal.

Blood.2006Aug1;108(3):1092-9.

第19页，课件共48页，创作于2023年2月103例难治复发白血病，包括10例自体移植后复发，平均年龄51.8岁。预处理前控制白血病进展

AraC20mg/m2/diH，<14d病例资料第20页，课件共48页，创作于2023年2月fludarabine30mg/m2d–12

~–9Ara-C2g/m2d–12

~–9amsacrine100mg/m2d–12

~–9TBI4Gyd–5CTX40~

60

mg/kgd–4~–3ATG10~20mg/kgd

–4~–2预处理方案第21页，课件共48页，创作于2023年2月结果3例早期死亡，6例未缓解＋30d55％T细胞完全供者嵌合，82％BM完全供者嵌合；＋90d全部完全供者嵌合。aGVHD：63％I~II48％III

~IV15％cGVHD：32.5%局限19例，广泛5例第22页，课件共48页，创作于2023年2月中位随访25月(3-68月)：

35(37%)复发，中位时间4月(1.3-26.6月)，存活46例，白血病死亡36例，其它并发症死亡21例预计2年OS为40%，4年为32%2年EFS为37%,4年为30%.第23页，课件共48页，创作于2023年2月结论非清髓异基因造血干细胞移植治疗未缓解期白血病，由于移植相关死亡率的降低，其总体生存率较传统移植有所提高。目前还没有大样本的对照研究证实。但是有一点是肯定的，非清髓移植使得很多没有可能进行传统移植的患者获得了治愈的机会。第24页，课件共48页，创作于2023年2月

非清髓异基因造血干细胞移植

拯救性治疗难治性白血病附：上海市第一人民医院血液科病例资料第25页，课件共48页，创作于2023年2月病例资料2003.12～2008.640例AML23例（含CML急变2例，8例原发难治，其余复发难治，包括2例自体移植后复发）ALL17例（含CMLALL变2例，1例原发难治，其余为复发难治）第26页，课件共48页，创作于2023年2月病例资料男22例，女18例年龄9～53岁，中位年龄33岁伴真菌感染17例，伴中枢神经系统白血病3例ECOG体能评分3-4分12例所有患者符合难治性白血病诊断标准复发后均已接受过1～2疗程的正规化疗未能缓解，移植时骨髓处于未缓解期。

第27页，课件共48页，创作于2023年2月HLA完全相合亲缘供者13例(32.5%)半相合亲缘供者10例(25%)无关供者17例全相合8(20%)1个位点不合5(12.5%)2或3个位点不合4(10%)供者来源第28页，课件共48页，创作于2023年2月

AML:氟达拉宾50mg×3～5d，马利兰8-12mg/kgTBI3Gy为主

Cytarabine(3-9g)oridarubicin(20～60mg)wasaddedtoconditioninginsomepatientswithheavyleukemiaburden(morethan50%ofblastinbonemarrow).

ALL:VP1615mg/kg×2dCTX50-60mg/kg×2dTBI6-8Gy为主预处理方案第29页，课件共48页，创作于2023年2月CSA＋MMF±短程MTX无关供者或半相合移植者加用ATGGVHD预防第30页，课件共48页，创作于2023年2月治疗结果2例ALL患者在移植后21天内死亡，不可评估。5例植入失败，其中1例自身造血恢复（CML慢性期）1例STR-PCR检测骨髓细胞完全供者植入第31页，课件共48页，创作于2023年2月治疗结果33/38(86.8%)例造血重建ANC>0.5×109/L的中位时间为＋13d（11～17d）PLT>20×109/L的中位时间为11d（0～93d)PCR-STR检测，29(76.3%)例患者获得完全供者嵌合，中位时间为＋21d（7～84d）。第32页，课件共48页，创作于2023年2月治疗结果早期治疗相关死亡：9/40（23.1%）植入失败5脑出血1感染1GVHD2急性GVHD19/33(57.6%)慢性GVHD8/24(33.3%)

第33页，课件共48页，创作于2023年2月随访18～69月(中位48m)16例血液学复发(AML9例，ALL7例)，复发的中位时间为3.5m，14例复发死亡，只有2例髓外复发帯瘤生存。非复发死亡4例（移植后2-4年），死亡原因为间质性肺炎和广泛性cGVHD。第34页，课件共48页，创作于2023年2月随访18～69月(中位48m)目前生存者9例，无病生存7例2年总生存率AML39.1±10.2%ALL29.4±11.1%.

4年总生存率AML27.4±10.1%ALL7.4±6.9%.第35页，课件共48页，创作于2023年2月Figure1：Transplantationoutcomesforentirecohort.Thecumulative

non-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b),overallsurvival(c)andLeukemiafreesurvival(d)inalltransplants.

第36页，课件共48页，创作于2023年2月Figure2:Differentoutcomesoftransplantationbasedontypeofdiseases.The

cumulativeofnon-relapsemortality(a)andrelapseincidence(b)andtheoverallsurvival(c),Leukemiafreesurvival(d)inAMLandALLpatients.

第37页，课件共48页，创作于2023年2月第38页，课件共48页，创作于2023年2月第39页，课件共48页，创作于2023年2月小结以氟达拉宾和TBI为基础的减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植，能够用于治疗未缓解期难治性急性白血病。耐受性好，移植相关死亡率低，植入率较高，复发率可接受。同文献报道相比，我们的结果达到完全供者嵌合的速度较快。ALL患者植入失败、复发率均较高，预后较差。第40页，课件共48页，创作于2023年2月RIC-HSCT治疗难治性白血病治疗时机和病例选择预处理方案设计移植后嵌合状态监测移植物抗宿主病第41页，课件共48页，创作于2023年2月治疗时机追求完全缓解？还是“维持体能状态”？第42页，课件共48页，创作于2023年2月病例选择从RIC-HSCT属于一种过继性免疫治疗。所以必须考虑到免疫攻击的靶点和免疫反应的潜伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴细胞增殖性疾病一样产生GVL效应CML是对免疫调控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延长到异基因细胞回输后10－12周出现。生长过快的肿瘤可能难以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的难治性白血病患者效果较好，而对于肿瘤倍增时间短、肿瘤负荷高的患者疗效较差。第43页，课件共48页，创作于2023年2月预处理方案CIBMTR的RIC标准：TBI≤5Gy马利兰总剂量≤9mg/kg马法兰总剂量≤140mg/kg噻替哌总剂量≤10mg/kg常包括嘌呤类似物第44页，课件共48页，创作于2023年2月常用RIC-HSCT预处理方案方案占总病例数的比例氟达拉宾±其他氟达拉宾/TBI±其他氟达拉宾/环磷酰胺