EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理课件

内容全程化管理的理念和基础突变患者全程化管理几个关键问题全程管理中的治疗顺序问题全程管理中的生活质量问题全程管理中的耐药后治疗问题1EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/202335.5近年来，NSCLC生存时间显著延长1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者2EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023*中国未批准1970198019902000中位生存(月)~6~2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*

1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨

1994泰索帝一线2003吉非替尼

2003一线二线三线未批准顺铂*

1978~8-102011贝伐单抗*200612+埃克替尼

2011吉非替尼

一线201024+2013阿法替尼2013克唑替尼2012近年来，NSCLC方案选择越来越多3EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023突变阳性晚期NSCLC全程化管理的理念：Gridelli,etal.LungCancer2011提高EGFR突变阳性的NSCLC患者的OS，不能单靠一线治疗提高EGFRM+患者OS，需要后续一系列方案的管理，即全程化管理随着近年来晚期NSCLC治疗的飞速发展，患者中位生存时间越来越长，同时可以进行的治疗方案越来越多。4EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023确保TKI的应用是突变阳性患者全程化管理的基础MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.ZhouC,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.PtI):(Abs.7520)10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)WJTOG3405研究OS1.00.80.60.40.20.00510152025303540时间(月)OSvsvsp=0.0001p=0.057Log-rankp<0.0001仅化疗(n=21)*仅EGFRTKI(n=33)#EGFRTKI联合化疗(n=94)&11.720.630.4OPTIMAL研究OS5EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023突变阳性患者的全程管理，是以TKI为基础的多种治疗方案的结合死亡死亡一线TKI二线化疗一线化疗维持TKIAB理论生存期进展进展进展进展三线TKI四线化疗二线化疗三线TKI进展Gridelli,etal.LungCancer20116EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023内容全程化管理的理念和基础突变患者全程化管理几个关键问题全程管理中的治疗顺序问题全程管理中的生活质量问题全程管理中的耐药后治疗问题7EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023内容全程化管理的理念和基础突变患者全程化管理几个关键问题全程管理中的治疗顺序问题全程管理中的生活质量问题全程管理中的耐药后治疗问题8EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023全程管理中的治疗顺序问题：

EGFR突变阳性患者一线TKI

or化疗？9EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)TKI治疗是突变患者不容错过的选择WJTOG3405研究对于EGFR敏感突变患者，患者在治疗过程中使用过TKI，对于生存有显著影响。10EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023EGFR基因敏感突变患者

一线应该首选TKIGridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突变的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线

EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展11EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/20232A2B2Cwildwildwildwildwildwildwildwildwildwildwildmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutant化疗可能降低患者的EGFR基因突变发生率Wang,etal,J.Clin.Oncol.201212EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023对于EGFR基因敏感突变患者，

易瑞沙一线治疗缓解率高于二线治疗客观缓解率(%)26%一线二线一线二线MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.NEJ002研究13EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率(%)P<0.00140%n=131n=128

吉非替尼组中位症状改善仅需8天ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.14EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28八项随机研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO201315EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/202316EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023内容全程化管理的理念和基础全程化管理几个关键问题全程管理中的治疗顺序问题全程管理中的生活质量问题全程管理中的耐药后治疗问题17EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023医学的目的：只是延长生命？（脱发、感染、焦虑、抑郁等）18EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023晚期NSCLC的治疗目标延长总生存期延缓疾病进展时间提高生活质量改善疾病相关症状减轻治疗相关不良反应简化给药方法差好生活质量短长生存时间19EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023IPASS研究中的EGFR突变患者的生活质量分析

-FACT-L-Thongprasert,S,etal.JThoracOncol.201;6(11):1872-80.LCS(肺癌亚量表)＋身体状况・功能状况＋情感状况

(EWB)我感觉悲伤对于处理我的疾病的方式，我感到很骄傲

在与我的疾病斗争方面，我失去希望我感到紧张我担心会死去我担心我的状况会变得越来越差社会状况

(SWB)我感觉离我的朋友很远我感觉离我的家人很近我从家人处得到支持我从我的朋友和邻居处得到支持关于我的疾病的家庭沟通很差我感觉离我的伙伴(或主要支持我的人)很近至恶化时间-FACT-L-(EGFRm+患者)中位至恶化时间：

吉非替尼:15.6月；卡铂+紫杉醇:3.0月FACT-L(癌症治疗功能评估－肺)处危险131784112410患者12845103100自随机时间

(月)恶化率1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)中位G,15.6月(95%CI,11.0-NC)G,44个事件(33.6%)中位C/P,3.0月(95%CI,1.5-5.3)C/P,74个事件

(57.8%)20EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023LCS(肺癌亚量表)

我一直呼吸困难

我的体重正在减轻

我的意识清醒

我一直在咳嗽

我感觉胸闷

我的食欲良好

我的呼吸自如中位至恶化时间

吉非替尼:11.3个月

卡铂+紫杉醇:2.9个月至恶化时间

-LCS-(EGFRm+患者)临床相关恶化的定义是LCS的评分自基线降低2分，并保持

21天至恶化时间的定义是自随机至首次出现“恶化”的随访时间处危险131764112520患者1284171000恶化率自随机时间

(月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)中位G,11.3月(95%CI,11.0-NC)G,47个事件

(35.9%)中位C/P,2.9月(95%CI,2.1-6.9)C/P,70个事件

(54.7%)IPASS研究中的EGFR突变患者的生活质量分析

-LCS-Thongprasert,S,etal.JThoracOncol.201;6(11):1872-80.21EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023LCS(肺癌亚量表)＋身体状况(PWB)我缺乏活力我有恶心由于我的身体状况，我无法满足我家人的需求我受到治疗附发硬的困扰我有疼痛我感到很不舒服我不得不卧床休息功能状况(FWB)我可以工作(包括在家工作)我的工作(包括在家工作)安排很满我能享受生活我能接受我患的疾病我睡得不错我很享受通常我乐于做的事情

我对现在的生活质量表示满意至恶化时间-TOI-(EGFRm+患者)中位至恶化时间：

吉非替尼:16.6月；卡铂+紫杉醇:2.9月TOI(研究结果指数)处危险131844413510患者12847113100恶化率自随机时间

(月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)中位G,16.6月(95%CI,11.1-NC)G,41个事件

(31.3%)中位C/P,2.9月(95%CI,1.5-7.0)C/P,72个事件

(56.3%)IPASS研究中的EGFR突变患者的生活质量分析

-TOI-Thongprasert,S,etal.JThoracOncol.201;6(11):1872-80.22EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023ForABetterQOL23EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023内容全程化管理的理念和基础全程化管理几个关键问题全程管理中的治疗顺序问题全程管理中的生活质量问题全程管理中的耐药后治疗问题24EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023TKI耐药后的继续或再次使用仍能使患者获益OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗重新生长化疗+TKI再次TKI“重新缓解”Re-challenge25EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023EGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS

持续TKI治疗：日本回顾性研究日本一项回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63易瑞沙初始治疗的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)个月易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙组短期<3M

(n=66)长期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出现PD时

PFS9个月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往评估病灶进展23(35%)42(62%)0.002PD后：后续治疗44(67%)31(46%)0.0126EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023EGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS

持续TKI治疗：日本回顾性研究由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用Cox成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素独立预后因素包括：良好的PS(0-1)与更长时间的治疗6例患者再次活检，其中4例易瑞沙再次治疗后PFS<9个月，无继发EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS>9个月，有继发EGFRT790M突变从另2例PFS<9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFRT790M突变AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组<0.0010.40.25-0.6127EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023OSHR95%CIP值年龄0.980.95-1.020.261性别0.34-1.630.460男1.00

女0.75ECOGPS

0-11.001.50-6.680.026

2-43.16脑转移0.44-1.990.849

是1.00无0.93OSHR95%CIP值EGFR突变0.62-2.390.562

191.00

L858R1.22持续TKI0.21-0.830.013

否1.00

是0.42初始TKI0.33-1.370.272一线1.00二线0.67Cox回归模型显示进展后是否持续EGFR-TKI治疗与OS显著相关NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.EGFR-TKI一、二线治疗EGFR突变患者进展后(N=64)持续EGFR-TKI治疗(n=39)换为化疗(n=25)基线特征均衡良好，除持续EGFR-TKI组中位年龄显著大于换为化疗组(69岁vs.58岁；P=0.008)EGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS

持续TKIvs.换为化疗：日本回顾性研究28EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2时间(月)EGFR-TKI(n=39)化疗(n=25)OSEGFR-TKI耐药后继续暴露延长患者OS

持续TKIvs.换为化疗：日本回顾性研究29EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/20231008060402000200400600800100012001400时间

(天)吉非替尼再挑战

(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战

(n=270)：中位774天P0.001OS(%)再次TKI治疗：OS入组标准：在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.EGFR-TKI耐药后再次暴露延长患者OS

再挑战TKIvs.未再挑战TKI：日本回顾性研究30EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/202320100-103040506046(-37~121)0(参照)吉非替尼化疗化疗(n=34)吉非替尼化疗吉非替尼(n=32)中位时间(天)46天EGFR-TKI耐药后再次暴露延长患者OS

再挑战TKIvs.未再挑战TKI：日本回顾性研究NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.31EGFR突变阳性晚期NSCLC的全程化管理7/20/2023NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/