以合成生物技术进行微藻开发

以合成生物技术进行微藻开发，「元育生物」中试基地建成、即将启用原创2022-08-0516:49·\t"/article/7128311612447916583/_blank"36氪文|林广源编辑|海若镜在合成生物学推动下，微藻产业备受资本关注，多家新兴企业获得一线机构投资。技术革新，有望推动微藻开发从农业走向工业化。中国是全球最大的微藻生产国，微藻年产量约为1.1万吨干粉，相关企业主要集中在云南、内蒙古、山东等省份，主要经济藻种有螺旋藻、小球藻、雨生红球藻。大部分企业以户外养殖微藻为主，深加工产品少，呈现出“偏农业”的生产格局。微藻开发企业元育生物成立于2021年6月，创始人肖奕博博士毕业于清华大学。2021年12月，元育生物获得了经纬创投数千万元人民币的Pre-A轮融资，近日肖奕博接受36氪采访，讲述了元育生物近期发展进程和对微藻产业的洞察。小圈子与蓝海“微藻”并非分类学名词，而是指代那些只能在显微镜下辨识形态的藻类单细胞或简单多细胞生物。微藻分为真核生物和原核生物，真核微藻具有叶绿体，典型代表是绿藻（绿藻门）；原核微藻不含叶绿体，但含有叶绿素a，能够进行产氧性光合作用，代表是蓝藻（蓝藻门）。当前，绿藻门、蓝藻门、金藻门和红藻门，这四类微藻藻门广泛应用于生产。肖奕博向36氪介绍了微藻作为工业底盘的优势：“微藻更适合积累脂类或脂溶性物质。此外，微藻本质上是一种植物细胞，更适合生产人类可食用的物质。而且微藻相比植物具有更高的光合效率、更短的生长周期。”早在20世纪60年代，日本就开始大规模培养日本小球藻用作健康食品。70年代，能源危机引起了利用微藻合成生物能源的兴趣，美国国家可再生能源实验室(NREL)通过水生物种计划(ASP)启动了一项专门的研发项目，用于开发替代性可再生燃料。中国微藻产业始于20世纪80年代，主要为螺旋藻以及部分小球藻，少量盐藻。1989年，云南程海湖建起了第一个螺旋藻中试生产基地。目前，中国微藻产业存在养殖规模小且分散、产品单一且高附加值产品少、科研开发能力不足等问题。肖奕博认为，微藻是个小圈子。“从两个维度来看，一是利用微藻细胞做研究的人比较少，导致微藻技术产业转化率低；二是微藻的市场规模与整个生物行业相比小，中国微藻产品绝大部分都是自养生产的，产能较低，全国年产能仅万吨左右，处于供不应求的状态。所以说，微藻行业其实是一片蓝海。”技术布局与团队现状技术研发方面，元育生物的首席科学家和首席顾问分别是清华大学的潘俊敏教授和吴庆余教授。潘俊敏实验团队主要聚焦微藻分子生物学研究，吴庆余实验团队则较为关注微藻工业化生产工艺。“元育生物不是一个单纯以底盘细胞为优势的公司，我们其实更关心微藻源的技术，包括微藻基因、代谢通路。”公司主要采用CRISPR技术对微藻进行基因编辑，据36氪了解，元育团队开发的微藻基因编辑方法阳性率达到20%-30%。高蛋白、高油脂含量的小球藻藻种，来源：元育生物此外，针对食品方向的管线，元育生物采用人工诱变的方法构建优势菌株，以避开转基因的“敏感性”。元育生物目前采用ARTP等离子体诱变技术，“元育生物现阶段的诱变周期缩短到了7天一个批次，下一步将设计微流控方法实现超高通量筛选。”在团队构成上，“元育生物现有30多个工作人员，研发人员为主，集中在上中游研发，也有一部分生产工作人员。”肖奕博告诉36氪，“元育生物有三位技术总监分别负责上-中-下游的技术开发。”负责上游开发的技术总监是具有分子生物学背景的海归博士；负责中游研发的技术总监同样毕业于清华大学，熟悉微藻开发工艺，且有多年研发经验。下游涉及到发酵生产，由产业内具备发酵经验的人担任技术总监。细胞内工程化和细胞外工程化提到微藻生物的研发重点，肖奕博提出了“细胞内工程化”和“细胞外工程化”的概念。细胞内工程化，是指微藻的分子生物学操作，包括基因编辑，代谢通路优化，涉及到优势工程藻种的研发；细胞外工程化是指发酵、生物分离等工程技术。肖奕博认为，不同微藻的细胞内工程化和细胞外工程化重要程度不同。“异养发酵的微藻，细胞内工程化重要性占比达到了50%，但对于光自养藻种，细胞内工程化重要性占比则达到了90%，细胞外工程化占比仅10%。”“微藻行业发展缓慢的原因之一是大家都集中关注自养微藻的培养技术，但它只有10%的重要性，这是偏向农业开发的。”肖奕博补充道，“必须通过细胞内工程化来提高整个行业的能力。”元育生物认为，只有通过控制细胞，而不是控制环境才能提升产业能力。“元育生物是一家用合成生物学技术做微藻产品的公司，细胞内工程化是我们重点关注的研发方向。”肖奕博指出，“元育生物将细胞外工程化作为储备技术在开发，像在光反应器中光的传播距离、均匀传递等方面做了一些细节工作。”产品管线和商业模式针对微藻的小圈子蓝海属性，元育生物以附加值高、市场体量大的产品作为切入。“把选品想象成一个金字塔，金字塔顶端的产品价值非常高，但是市场规模和体量也会非常小，同时做的人又多，出口就会非常窄；如果是大宗原料，对成本特别敏感，规模又要求非常大，资金和时间投入会非常高。”肖奕博解释道，以附加值高、市场体量大的产品入手，元育生物选择从金字塔中间的‘middlemarket’切入，再朝金字塔的上下延伸拓展，现阶段的主打品类是类胡萝卜素、高值脂肪酸和蛋白质。目前，元育生物3000平方米的中试基地已经建成，即将进行中试投产。谈到产品的竞争力，肖奕博举了虾青素的产品例子。“现在的虾青素主要来源还是以红球藻为主，主流的户外光合自养养殖方法相对低效且不稳定。元育生物采用发酵方法能够提高细胞密度，最终提高虾青素的产能，降低成本。”元育生物中试生产线，来源：企业供图另外，其产品规划中有一二代之分，一代产品通过发酵技术提高产量从而降低成本，二代技术会以更高效的细胞作为底盘，通过虾青素通路相关基因的增补等代谢工程优化手段实现降本增效。商业模式上，元育生物定位为微藻基原料的上游供应商，面向B端客户，如食品保健、动物营养等产品开发商。在和下游客户打交道的过程中，肖奕博认为“微藻企业的核心竞争力是满足客户需求的能力，能否稳定提供优质产品是关键