毒理学基本概念-课件

第二章毒理学基本概念1PPT课件132教学内容2PPT课件掌握：毒理学基本概念；熟悉：毒性大小的影响因素，毒效应谱，剂量-反应（效应）关系；了解：毒性分级情况，毒效应分类、毒物的分类、毒性特征描述参数教学目标3PPT课件毒性毒效应毒物生物学标志第一节毒性、毒效应和毒物4PPT课件一、毒物（poison）中毒(poisoning):毒物进入机体后引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。急性中毒慢性中毒分类区分一种外源化学物是否有毒，必须充分考虑其接触的剂量和途径。5PPT课件外源化学物与内源化学物

外源化学物:存在于人类环境中,可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物。内源化学物:机体内源已存在的以及代谢过程中所形成产物或中间产物。毒理学主要研究外源化学物对机体的有害作用6PPT课件毒物的分类工业毒物：生产原料、辅料、副产品；环境污染物：废气、废水、废渣；食品中有毒成分：天然毒素、不合格添加剂；农用化学物：农药、化肥、生长激素；嗜好品：卷烟、化妆品、洗涤用品等；生物性毒物(毒素)：动物、植物、微生物毒素；医用药物：化疗药物、消毒剂、血管造影剂；军事毒物：沙林、芥子气；放射性核素：7PPT课件固有性质化学结构二、毒性（toxicity）引起机体某种有害反应的剂量是衡量毒物毒性的指标毒性高：小剂量即可对机体造成一定的损害;毒性低：大剂量才呈现毒性。8PPT课件选择性毒性（selectivetoxicity）

物种间、群体中个体间以及个体内器官/系统间的毒性差异。原因1）物种和细胞学差异；2）对化学毒物生物转化过程的差异；3）对化学毒物亲和力差4）对化学毒物所致损害的修复能力差异9PPT课件靶器官(targetorgan)

许多化学物质有特定的靶器官(一对多或多对一)

脑（甲基汞）甲状腺（碘化物）肾脏（镉）外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高外源化物直接或主要损害的器官靶器官不一定是效应器官,也不同于蓄积器官10PPT课件成为毒物的靶器官可能的原因器官为毒物吸收或排泄器官;该器官的血液供应特殊;具有特殊的摄入功能;代谢毒物的能力大小;存在特殊的酶或生化途径;毒物与特殊的生物大分子结合;对损伤的修复能力;对特异性损伤的易感性等11PPT课件高危人群人群中化学物的选择性毒性表现源于个体易感性的不同。高危险人群和一般人群对环境有害因素的剂量-反应关系

易受环境因素损害的那部分易感人群12PPT课件毒性分级化学物的毒性大小差别很大，

目前无统一的定性标准。分级标准13PPT课件三、毒效应（toxiceffect）14PPT课件损害作用与非损害作用化学物对机体的生物学作用损害作用非损害作用应急能力下降功能紊乱生物化学改变病理损害死亡无病理损伤生化指标正常功能容量不变代偿能力正常形态、发育正常寿命不缩短15PPT课件影响化学物质毒效应大小的因素：外在表现（区别毒性）毒效应16PPT课件毒效应谱

条件可逆对健康有影响对健康有潜在影响人群对环境有害因素反应的分布外源化学物作用于生物体，随剂量的增加表现出一系列不同的生物学学效应17PPT课件毒效应分类速发或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反应特异体质反应18PPT课件速发性毒作用(immediatetoxiceffect)

某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayedtoxiceffect)

在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。有机磷类化合物、致癌性外源化学物。毒效应分类19PPT课件局部毒性作用(localeffect)某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemiceffect)

外源化学物被机体吸收，并分至全身后所产生的损害作用。

毒效应分类20PPT课件可逆作用(reversibleeffect)

停止接触后可逐渐消失的毒性作用。浓度低、时间短、损伤轻。不可逆作用(irreversibleeffect)

在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。肝硬化、肿瘤。毒效应分类21PPT课件主要见于过敏性体质及过敏性疾病过敏反应是由化学物质的突然释放导致的，包括血液和组织细胞中的组胺。特异性过敏性体质人群的血清里IgE免疫球蛋白含量高出正常人几倍到几十倍，是患者发生急性荨麻疹的内在致病因子。超敏反应（hypersensitivity）机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应22PPT课件特异体质反应(idiosyncraticreaction)主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关（1）肌肉松弛剂丁二酰胆碱能迅速被血清胆碱酯酶分解。但有些病人缺乏这种酶，当接受一个标准治疗剂量的丁二酰胆碱后，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。（2）对亚硝酸盐和其它能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏感的人，其体内则缺乏NADH高铁血红蛋白还原酶。机体对外源化学物的一种遗传性异常反应23PPT课件四、生物学标记分类暴露标记（biomarkerofexposure）效应标记（biomarkerofeffect）易感性标记（biomarkerofsusceptibility）24PPT课件暴露生物学标记包括内剂量和生物效应剂量标志物内剂量标志物:反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量。是外源化合物进入人体的可靠证据。生物效应剂量标志物:反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。测定组织、体液、或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物,且其可作为吸收剂量或靶剂量,提供关于暴露于外源化学物的信息的指标评价暴露水平建立生物阈限值25PPT课件2023/7/1926生物标志物环境暴露物质生物材料可丁宁香烟中的尼古丁体液铅、镉、砷环境中的金属体液和组织（发、指甲、牙齿）二氯二苯二氯乙烯二氯二苯三氯乙烷脂肪组织黄曲霉素食物原料体液有机溶剂有机溶剂呼出气几种体内剂量标志物26PPT课件效应生物学标记包括反映早期生物效应物、结构和(或)功能改变及疾病三类标志早期效应生物学标志：主要反映化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。

结构和/或功能改变效应生物学标志：反映的是化学物质造成的机体组织器官功能失调和形态学改变。

疾病效应生物学标志：与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。

机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变,且能提示与不同靶剂量外源化学物或其代谢物有关联的健康有害效应的信息指标反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。27PPT课件易感性生物学标志暴露靶剂量吸收剂量健康效应生物学效应暴露标记效应标记易感性标记从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应的能力的指标可用以筛检易感人群,保护高危人群28PPT课件接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志的重要作用29PPT课件第二节剂量、剂量－量反应关系和剂量－质反应关系剂量效应和反应剂量-反应（效应）关系曲线毒物兴奋效应30PPT课件外剂量接触/暴露剂量:与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量(可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触)给予/潜在剂量:机体摄入、吸收或应用于皮肤的外源化学物的量应用剂量:机体直接与吸收屏障接触可供吸收的量剂量（dose）是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素mg/kg体重，mg/m3空气，mg/L水等31PPT课件内剂量吸收剂量:已被机体吸收进入体内的量送达剂量:被吸收且可到达所关注的器官组织的部分生物有效/靶剂量:送达剂量中到达毒作用部位的部分32PPT课件33PPT课件效应和反应效应（量反应）表示暴露一定剂量外源化学物所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。计量资料，有强度和性质的差别呢，可用某种测量数值表示。反应（质反应）暴露在某一化学物的群体中，出现某种效应的个体在群体中所占比率。计数资料，无强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能定性区分。34PPT课件剂量-反应（效应）关系曲线剂量－量反应关系（gradeddose-responserelationship）

外源化学物作用于生物体的剂量与引起的

生物学作用强度之间的关系。剂量－质反应关系（quantaldose-responserelationship）外源化学物作用于生物体的剂量与引起的生物学作用发生率之间的关系。两种关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。35PPT课件剂量-反应曲线

对称S形曲线S形曲线非对称S形曲线直线

双曲线36PPT课件37PPT课件毒物兴奋效应低浓度暴露的生物效应U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应曲线在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应在高剂量条件下表现为抑制作用这种兴奋作用通常在最初的抑制性反应之后，表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿。38PPT课件39PPT课件第三节毒性参数和安全限值毒性大小描述参数毒性特征描述参数安全限值40PPT课件毒性大小描述参数毒性的描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量毒性大小参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）41PPT课件毒性上限参数绝对致死量或浓度(LD100或LC100)半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0)致死剂量或浓度急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。42PPT课件致死剂量LD100或LC100：引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。LD50或LC50：引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。MLD，LD01或MLC，LC01：一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。MTD，LD0或MTC，LC0：一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。43PPT课件毒性下限参数观察到最小有害作用剂量（LOAEL）未观察到有害作用剂量（NOAEL）阈剂量（thresholddose）基准剂量（BMD）44PPT课件LOAEL：在规定的暴露条件下，外源化学物引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。NOAEL：在规定的暴露条件下，外源化学物不引起机体可检测到有害作用的最高剂量或浓度。阈剂量：外源化学物引起生物体某种非致死性有害作用的最小剂量或浓度。BMD：外源化学物导致少量个体出现特点算好作用的剂量的95%可信区间下限值。45PPT课件各种毒性参数和安全限值的剂量轴安全限值/VSDNOEL阈LOELNOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELLD0LD1LD50LD100慢性急性低高46PPT课件毒性特征描述参数

毒作用带药物的治疗指数和安全范围暴露范围和安全范围强度和效能剂量-反应关系曲线斜率47PPT课件毒作用带（toxiceffectzone）表示化学物质毒作用特点的参数急性毒作用带(Zac)：Zac=LD50/Limac小，说明引起死亡的危险性大；大，说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带(Zch)：Zch=Limac/Limch大，说明发生慢性中毒的危险性大；小，则说明发生慢性中毒的危险性小。48PPT课件药物的治疗指数和安全范围治疗指数（therapeuticindex，TI）TI=LD50/ED50未考虑药物疗效和毒效应剂量-反应关系斜率TI越大，安全性越高安全范围（marginofsafety，MOS）MOS=LD01/ED99用于单次给药，不用于多次重复给药或无有益作用的化学物药物的TI和MOSdED50和ED99都是反应率49PPT课件暴露范围和安全范围暴露范围（marginofexposure，MOE）MOE=NOAEL/人群暴露量越大，表示发生有害作用危险性小安全范围（marginofsafety，MOS）MOS=人群暴露量/安全限值越大，表示发生有害作用危险性大安全范围、暴露范围和毒作用范围的关系：安全限值或VSD人群暴露量估计值NOAEL慢性NOAEL急性LD50低高安全范围暴露范围慢性毒作用范围急性毒作用范围50PPT课件强度和效能对于剂量-效应关系研究，可用强度和效能比较化学物之间的毒作用。强度（potency）：相等效应时剂量的差别效能（efficacy）：引起的最大效应的差别，用最大效应（Emax）表示。取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒作用的特点。51PPT课件安全限值安全限值=NOAEL/安全系数动物试验结果外推到人通常有三种基本的方法利用不确定系数(安全系数)；利用药物动力学外推利用数学模型。