肝肾功能不全患者的镇痛治疗

肝肾功能不全患者的镇痛治疗第1页，课件共31页，创作于2023年2月肾脏的功能正常成人具备两枚肾脏，属于泌尿系统的一部分，负责过滤血液中的杂质、维持体液和电解质的平衡，最后产生尿液经由后续管道排出体外，通过肾脏的血流占总血量的四分之一,也具备内分泌的功能以调节血压等。在生理上，肾脏主要可影响血流量、血液组成、血压调节、骨骼发育，并带有部分重要的代谢功能。第2页，课件共31页，创作于2023年2月肾功能会随着年龄增大而逐渐衰退老年人排泄器官的功能性损伤是很常见的，特别是肾功能损伤。随着年龄的增大，肾脏大规模萎缩，伴随着肾小球数量、肾单元数量和皮质体积减少，肾血流量和肾小球滤过率（GFR）也会逐渐下降。3肾损伤的发生率随着年龄增大而显著地增加，从30~40岁开始，肾小球滤过率（GFR）每年以0.75~0.9mL/min的速度减小。以此类推，80岁时大约只有年轻时（20~30岁）2/3的肾功能了。1，21.LindemanRD,TobinJ,ShockNW.Longitudinalstudiesontherateofdeclineinrenalfunctionwithage.JAmGeriatrSoc.1985;33(4):278-285.2.RoweJW,AndresR,TobinJD,NorrisAH,ShockNW.Theeffectofageoncreatinineclearanceinmen:across-sectionalandlongitudinalstudy.JGerontol.1976;31(2):155-163.3.Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,2004第3页，课件共31页，创作于2023年2月癌痛患者肾功能不全比例很高据统计，大约有18.6%的健康老年人的肌酐清除率小于50ML/min.1在一项超过4500肿瘤患者的流行病学调查中，大约有20%患者的肌酐清除率(creatinineclearance)小于50mL/min2充分的控制疼痛是非常重要和必须的！但与此同时一定要留意药物清除率下降和阿片药物及代谢产物的蓄积所带来的药物过量问题。21.

Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,20042.Launay-Vaucher,Vetal.Prevalenceofrenalinsufficiencyincancerpatientsandimplicationsforanticancerdrugmanagement.Cancer.2007;110:1376-1384.第4页，课件共31页，创作于2023年2月肿瘤与肾功能损伤肾脏是许多抗肿瘤的药物及其代谢物的主要消除途径之一。化疗药物可影响肾小球、肾小管间质或肾微血管，可导致肾毒性，甚至肾功能损伤。1，2肿瘤是导致肾功能不全的一个原因,主要有尿道梗阻,多发性骨髓瘤的并发症,高尿酸血症,腹水和恶液质.1导致老年肿瘤患者肾损伤最为常见的是糖尿病,高血压肾动脉粥样硬化,未被发现的肾炎,复发的间质性肾炎,以及大量的合并用药。11.

Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,20042.Launay-Vaucher,Vetal.Prevalenceofrenalinsufficiencyincancerpatientsandimplicationsforanticancerdrugmanagement.Cancer.2007;110:1376-1384.第5页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肾损害抗肿瘤药物导致肾脏损害的发病机制药物直接肾毒性作用。大多数抗肿瘤药物从肾脏排泄，在肾脏浓度高。因此，很容易造成肾小管损害。药物的直接毒性多造成急性或慢性肾功能衰竭或肾小管功能障碍，(如顺铂、亚硝基脲类药物)或损害血管内皮细胞造成血栓性微血管病，如丝裂霉素；少数可导致肾小球损伤，出现蛋白尿或肾病综合征。药物引起肿瘤细胞急剧破坏导致肿瘤溶解综合征，可并发急性肾衰竭(ARF)。第6页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肾损害多种易感因素加重抗肿瘤药物肾毒性容量不足已经存在肾实质疾病或肾功能损害水电解质紊乱尿路梗阻因此，在肿瘤患者治疗中，应评估患者的肾脏损害、容量和电解质平衡和其它肾毒性药物的治疗情况。如果已经存在肾功能不全或者肾损伤，应尽量选用肾毒性小的药物。第7页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肾损害常用的可能导致肾损伤的药物金属铂类化合物：包括顺铂、碳铂、奥沙力铂和奈达铂等，均为细胞周期非特异性药物，主要是破坏增殖细胞的DNA结构。亚硝基脲类：包括卡莫司汀(卡氮芥)、洛莫司汀、司莫司汀、甲环亚脲(别名尼莫司丁)、雷莫司汀、链脲菌素(STZ)、环亚硝脲、氯乙亚硝胺等，具有高度脂溶性和穿透能力，主要用于治疗脑部肿瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，该类药物均从肾脏排泄，具有肾毒性和肝毒性。第8页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肾损害常用的可能导致肾损伤的药物抗代谢药物：甲氨蝶呤(MTX)及其代谢产物7．羟基甲氨蝶呤溶解度甚低，尤其容易在酸性环境中形成结晶，可在肾小管内沉积，堵塞肾小管，引起ARF.5-FU及其它嘧啶衍生物与其他肾毒性药物如丝裂霉素、顺铂等合用时可出现肾脏损害,表现为ARF或微血管病溶血性贫血。对已有肾功能损害的患者，吉西他滨应慎用，避免与其他肾毒性抗药物合用。阿糖胞苷，半数以上患者使用后出现血清肌酐倍增和(或)内生肌酐清除率下降50％，病理改变为肾间质水肿、肾小管扩张及肾小管上皮细胞扁平。阿扎胞苷，与其他药物联用可出现毒性肾损害，主要为肾小管重吸收功能异常，表现为肾陛糖尿、磷酸盐尿、多尿、肾小管酸中毒和氮质血症。抗生素类丝裂霉素的肾毒性最大，可导致ATN和血栓性微血管病，临床表现为ARF和溶血尿毒综合征(HUS)光辉霉素，如多次重复使用，可导致急性肾小管坏死，发生率可高达40％。第9页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肾损害常用的可能导致肾损伤的药物生物抗肿瘤药：干扰素(IFN)：干扰素具有抗病毒和抗肿瘤作用，IFN-α和IFN-γ可导致肾损害，其中IFN-α可导致蛋白尿和肾病综合征，病理改变为微小病变，罕见导致急性肾小管坏死。IFN-γ可引起急性肾功能衰竭，病理改变为急性肾小管坏死。白细胞介素-2(IL-2)：IL-2肾毒性主要表现为GFR下降，发生机制除与IL-2引起低血压和(或)肾脏有效灌注不足等血流动力学紊乱外，还与肾小球超滤压或超滤系数下降有关

。NSAIDs可以加重GFR下降。第10页，课件共31页，创作于2023年2月肝脏的功能肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。肝脏也制造消化系统中之胆汁。第11页，课件共31页，创作于2023年2月肝功能损伤随着年龄增大，肝脏疾病的发病率在不断上升。被证明跟年龄相关的有：肝脏容量的下降肝脏血流的下降药物的PhaseI代谢能力有中等程度的下降多种蛋白质、酶体的表达改变在我国，大约有1.2亿人乙型肝炎病毒携带者，其中乙肝患者有3000万。随着时间的推移，这些患者的肝功能可能受到明显的影响。2DouglasL.Schmuckeretal.Age-relatedchangesinliverstructureandfunction:Implicationsfordisease.ExperimentalGerontology40(2005)650–659《中国乙肝患者认知现状研究报告》，中国疾病控制预防中心，2005第12页，课件共31页，创作于2023年2月肿瘤与肝功能损伤肿瘤患者的肝脏往往有各种异常情况。在实体瘤患者中，肝脏是一个转移的常见部位，肝转移会导致肝功能异常，最终肝功能衰竭1抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒性较为常见。可能通过以下三种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞加重肝脏基础病改变药物代谢例如：甲氨蝶呤，博莱霉素，卡铂，环磷酰胺，异环磷酰胺和氟达拉滨等。1.JohnS.MacdonaldMDetal.CANCERCHEMOTHERAPYANDTHELIVER.GastrointestinalOncologyService.August2005第13页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肝损伤直接损伤肝细胞大多是特质性的，与剂量无关，无法预期。临床表现多样，可从无症状生化指标异常至急性黄疸。病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损伤或血栓症[如静脉闭塞性疾病（VOD）]。抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大，有些药物肝脏毒性可逆，有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎、营养不良等，会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能。第14页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肝损伤加重肝脏基础病存在肝脏基础病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，同时也增加化疗药物肝损害的风险。为了减轻化疗的不良反应，建议对肝脏基础病同时予以治疗。对于严重肝病的患者，有些化疗药物要避免使用或减量应用。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。化疗可以激活乙肝病毒复制，因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物，以降低病毒的激活；目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚不明确，丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植时，VOD发生率似乎有所增加。第15页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肝损伤改变药物代谢肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢，使药物浓度增加或作用时间延长，从而增加药物的毒性。对肿瘤肝转移的患者，一般建议首次化疗适当减量，若肝转移灶对化疗有反应，之后的化疗可再提高剂量。第16页，课件共31页，创作于2023年2月抗肿瘤治疗与肝损伤抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般认为药物性肝损害的可能性较大。烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺亚硝脲类药物：可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风险。卡莫司汀、链佐星抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素（如阿霉素）、米托蒽醌、丝裂霉素、达卡巴嗪抗代谢类药物：主要在肝脏代谢，肝损害的表现复杂多样。阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他滨、脱氧氟尿苷、吉西他滨、甲氨蝶呤微管作用药物：长春碱类、依托泊甙、紫杉类、铂剂靶向药物：索拉非尼、索拉非尼第17页，课件共31页，创作于2023年2月肝功能不全与阿片药物肝脏是阿片药物最主要的代谢器官。无论是原发性还是继发性的肝、肾功能不全，在使用阿片药物治疗癌痛时都会变得异常复杂：1，2药物清除率的大幅变化药物原型、活性代谢产物的产生蓄积药物本身或者活性代谢产物的直接毒性

了解肝肾功能不全的患者使用阿片药物时，药代动力学会怎样变化，才能够在限制严重不良反应发生，积极预防潜在的不良反应。1.StephanieHarman.Cancerpainmanegementusingopioidsinrenalorhepaticdysfunction.PalliativeCare,Oct10,20082.SarahJ.Johnson,etal.OpioidSafetyinPatinetsWithRenalorHepaticDysfunction.PainTreamentTopic,2007Nov第18页，课件共31页，创作于2023年2月阿片类药物的代谢途径/酶药物PhaseI代谢PhaseII代谢无活性代谢产物活性代谢产物吗啡1，4None葡萄糖醛UGT2B7去甲吗啡4%M3G55%，M6G10%羟考酮2，4CYP2D6nonenone羟吗啡酮（必须通过葡萄糖醛UGT2B7代谢）CYP3A4去甲羟考酮芬太尼3，4CYP3A4None去甲芬太尼noneCoffmanBL,KingCD,RiosGR,TephlyTR.Theglucuronidationofopioids,otherxenobiotics,andandrogensbyhumanUGT2B7Y(268)andUGT2B7H(268).DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.2.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.3.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.4.FlockhartDA.Druginteractions:cytochromeP450druginteractiontable.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.第19页，课件共31页，创作于2023年2月各种细胞色素酶在肝中的含量

及在药物代谢中的作用

第20页，课件共31页，创作于2023年2月首过效应与生物利用度大多数的阿片药物会经历肝脏广泛的首过效应之后再进入体循环。首过效应会大大的降低药物的生物利用度，同时增加肝脏的代谢负担，尤其是肝功能不全的患者。1常用阿片药物的生物利用度2：注射吗啡：95-98%口服吗啡（即释、控缓释）：约24%~30%口服羟考酮：60~87%芬太尼透皮贴剂：>92%1.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6242.各产品说明书第21页，课件共31页，创作于2023年2月肾功能不全与阿片药物大部分的阿片类药物都是主要通过肾脏排泄，所以肾功能损伤的病人可能需要调整阿片药物剂量。但是，肾脏损伤对于不同的阿片药物的影响是不一样的，需要分别对待。11.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-624第22页，课件共31页，创作于2023年2月常用阿片药物

治疗肝肾功能不全患者的癌痛

第23页，课件共31页，创作于2023年2月吗啡吗啡在肝脏被代谢为M3G（55%），M6G（10%），及其他产物，经肾脏排泄。另外有大约10%药物原型直接排除体外。1，3

M6G是一种活性代谢产物，可以缓慢的穿越血~脑脊液屏障，即使在停止使用吗啡之后仍然可能造成潜在的中枢神经作用，例如嗜睡、恶心、呕吐、头晕、幻觉，严重的导致呼吸抑制甚至昏迷。1，2，3M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的拮抗吗啡和M6G的镇痛作用。1，21.SarahJ.Johnsonetal.OpioidSafetyinPatientsWithRenalorHepaticDysfunction。PainTreatmentTopics，2007-62.《牛津临床姑息治疗手册》P232,MaxS。Watsonetal.人民军医出版社，20063.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6244.D’Honneuretal.ComparedplasmandCNFconcentrationsofmorphineglucuronidesinpatientswithnormalrenalfunctionandrenalfailure.19945.Hasselstr

J,etal。Themetabolismandbioavailabilityofmorphineinpatientswithseverelivercirrhosis.BrJClinPharmacol.1990;29(3):289-297.第24页，课件共31页，创作于2023年2月吗啡肝硬化患者使用吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到100%左右，而健康人群大约是30%1肾功能不全的患者，对吗啡本身的清除影响不大，但是代谢产物M3G和M6G的清除率显著地下降，可能会导致严重的不良反应。2

在口服吗啡24小时内，中枢M6G浓度可能是肾功能正常人的15倍。3老年人慎用4禁忌症：严重肝功能不全41.Hasselstr

J,etal。Themetabolismandbioavailabilityofmorphineinpatientswithseverelivercirrhosis.BrJClinPharmacol.1990;29(3):289-297.2.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6243.D’Honneuretal.ComparedplasmandCNFconcentrationsofmorphineglucuronidesinpatientswithnormalrenalfunctionandrenalfailure.19944.药品说明书第25页，课件共31页，创作于2023年2月羟考酮羟考酮在肝脏代谢为羟考酮及共轭羟考酮的联合体、去甲羟考酮、羟基吗啡和共轭羟基吗啡等多种代谢产物。1在肾损伤的病人中，羟考酮和它主要的代谢产物去甲羟考酮的浓度会分别增加50%和20%。羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高约60%、60%和40%。1肾功能障碍患者的清除半衰期会延长，1，2肾功能损伤对羟考酮的影响远远大于吗啡。1有报道肾衰患者使用通常的剂量会发生中枢毒性和镇静21.产品说明书2.FitzgeraldJ.Narcoticanalgesicsinrenalfailure.ConnecticutMed.1991;55:701-704.第26页，课件共31页，创作于2023年2月羟考酮在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的代谢产物去甲羟考酮的峰值血药浓度会增加50%和20%，浓度~时间曲线下面积（AUC）增加95%和65%。1羟考酮部分通过CYP2D6酶代谢为羟吗啡酮，可能会导致羟考酮和去甲羟考酮蓄积并产生相关的不良反应2老年患者：慎用3禁忌症：中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍31.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.2.41.FosterA,MobleyE,WangZ.ComplicatedpainmanagementinaCYP4502D6poormetabolizer.PainPract.2007Dec;7(4):352-356.Epub3.产品说明书第27页，课件共31页，创作于2023年2月芬太尼芬太尼在肝脏被代谢为没有活性的去甲芬太尼(>99%)，清除率极强大，肝功能损伤对芬太尼没有明显的影响1芬太尼与其他阿片类药物相比,受到肾损害的影响可能较少。芬太尼的代谢和清除几乎完全在肝脏完成，因此，大家认为，在肾功能受损的病人中，芬太尼的药代动力学只会略微受到改变。1，3老年患者：使用芬太尼透皮贴剂，血药浓度有升高趋势，但药代动力学和AUC同年轻患者没有显著差异。4无肝肾功能障碍禁忌症4Haberer、JPetal.Fentanylpharmacokineticsinanaesthetizedpatientswithcirrhosis.BrJAnaesth.1982;54(12):1267-1270HabererJP,SchoefflerP,CoudercE,DuvaldestinP.Fentanylpharmacokineticsinanaesthetizedpatientswithcirrhosis.BrJAnaesth.1982;54(12):1267-1270.DeanM。opioidsinRenalFailureanddialysispatients.JPainSymptomsManage.2004;28:497-504产品说明书第28页，课件共31页，创作于2023年2月常用阿片药物——统计、医学因素的影响药物年龄性别肝功能不全肾功能不全吗啡老年人清除率降低1无慎用，密切监视，用药间隔增加到平常的两倍2建议减少剂量1慎用，调整剂量1，2羟考酮老年人血药浓度增高1女性血药浓度较男性高~25%1慎用，密切监视以防过量。起始剂量为常量的1/2到1/32建议减少剂量1密切监视下使用，需要时调整剂量2建议减少剂量1芬太尼老年人可能清除率降低1无似乎安全，通常不需要调整剂量2可能不需要调整剂量1似乎安全，减小剂量2可能不需要调整剂量1HowordS.Smithftal.

OpioidMetabolism.

July2009；84（7）613-624SarahJ.